胡 新 利

(西安工程大學(xué) 理學(xué)院, 西安 710048)

百日咳是由百日咳鮑特菌(Bordetella pertussis)引起的急性呼吸道傳染病，主要靠呼吸道飛沫傳播.在百日咳疫苗廣泛應(yīng)用之前，百日咳是引起嬰幼兒死亡的主要傳染病之一[1].隨著百日咳疫苗(全細(xì)胞百日咳疫苗(DTwP)和無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗(DTaP))的相繼問世和廣泛應(yīng)用，百日咳的發(fā)病率、病死率得到了很好的控制[2].近年來(lái)，多個(gè)地區(qū)和國(guó)家報(bào)道了百日咳再次出現(xiàn)了大量患者[3-5]，這種現(xiàn)象稱為百日咳再現(xiàn).美國(guó)、加拿大、澳大利亞和荷蘭等發(fā)達(dá)國(guó)家先后分別出現(xiàn)了百日咳再現(xiàn).根據(jù)中國(guó)衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù)，2018年中國(guó)的百日咳患病人數(shù)也達(dá)到史上最高，僅2018年一年發(fā)病人數(shù)達(dá)22 468例，并且在7～9月人數(shù)最多[6].百日咳再現(xiàn)已成為一個(gè)迫在眉睫的熱點(diǎn)研究問題.

利用數(shù)學(xué)模型研究和分析傳染病傳播規(guī)律，已經(jīng)成為預(yù)防和控制傳染病的一個(gè)重要工具.由于百日咳疾病自身的一些特點(diǎn)(如易傳播、易誤診、疫苗保護(hù)不持久等)，關(guān)于百日咳的模型研究并不是很多.關(guān)于百日咳再現(xiàn)的模型大多是數(shù)值研究[7-11].文獻(xiàn)[7]主要從疫苗保護(hù)的效用性和傳染源的改變等來(lái)研究，Hethcote在文獻(xiàn)[8]和[9]中建立了有12個(gè)倉(cāng)室的年齡結(jié)構(gòu)模型，研究了美國(guó)的接種策略對(duì)百日咳發(fā)生率的影響，并預(yù)測(cè)了1998～2040年百日咳的發(fā)病率，且研究了不同的免疫策略對(duì)百日咳發(fā)病率的影響.文獻(xiàn)[10]用年齡結(jié)構(gòu)模型研究了荷蘭百日咳再現(xiàn)的可能的原因.Hethcote和他的合作者在文獻(xiàn)[11]和[12]中用數(shù)值模擬的方法對(duì)澳大利亞和美國(guó)的百日咳研究了新的接種策略對(duì)百日咳傳播的影響，文獻(xiàn)[13]研究了無(wú)細(xì)胞疫苗對(duì)百日咳傳播的影響.由于百日咳模型維數(shù)相對(duì)較高，動(dòng)力學(xué)性態(tài)研究相對(duì)較困難，關(guān)于百日咳模型的動(dòng)力學(xué)性態(tài)研究相對(duì)比較少[14-15].文獻(xiàn)[14]對(duì)百日咳模型做了理論研究，并得出結(jié)論無(wú)效疫苗和無(wú)癥狀患者是百日咳病人增加的一個(gè)原因，蠶繭接種可能是無(wú)效的.文獻(xiàn)[15]對(duì)文獻(xiàn)[16]中提出的模型進(jìn)行了理論分析，研究了兩次和三次感染模型的平衡點(diǎn)存在性及穩(wěn)定性.本文建立一個(gè)常微分方程模型，著重考慮不完全接種疫苗對(duì)百日咳傳播的影響.

2017年11月3日，食品藥品監(jiān)管總局報(bào)告在藥品抽樣檢驗(yàn)中檢出兩家公司的兩個(gè)批次百白破疫苗效價(jià)指標(biāo)不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，可能影響免疫保護(hù)效果(稱為“疫苗事件”)[17-18].事后，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委等部門特別說(shuō)明疫苗是效價(jià)不足，并沒有副作用，并且及時(shí)對(duì)不合規(guī)疫苗進(jìn)行了回收和打過(guò)此類疫苗的孩童進(jìn)行了合格疫苗補(bǔ)打.“疫苗事件”嚴(yán)重影響了公眾對(duì)疫苗接種的接受度[19].我國(guó)目前實(shí)施的百日咳疫苗接種方案為3、4、5月齡各一劑，18～24月齡加強(qiáng)1劑.自2009年以來(lái)，百白破疫苗的接種率可達(dá)99%.本文考慮2017 年的疫苗事件，基于倉(cāng)室模型理論建立百日咳傳播數(shù)學(xué)模型，考慮疫苗不合規(guī)引起人們心里不安全，從而不接種或減少接種疫苗對(duì)百日咳傳播的影響研究.

1 建立模型

本文把總?cè)丝诜譃?類，S1(t)表示接受疫苗的易感者類，S2(t)表示不接受疫苗的易感者類，I(t)表示患病者類，V(t)表示接種者類，R(t)表示恢復(fù)者類，P(t)表示具有部分免疫力的群體.考慮倉(cāng)室模型SIVRP模型：

I′(t)=(βS1+βS2+βP)I-(μ+γ+α)I,

V′(t)=p1S1-δV-μV,

R′(t)=γI-μR-δR,

P′(t)=p2S1-βPI-μP.

(1)

其中：Λ為輸入率，σ為受突發(fā)疫苗事件對(duì)人心理影響而不再接受疫苗的的比率(0<σ<1)，μ為自然死亡率，并假設(shè)新輸入(出生或移民)都是易感者，β為傳染率，γ表示恢復(fù)率，δ表示免疫喪失率，p1表示完全接種的比率，p2表示受疫苗事件影響而沒有完成疫苗接種的不完全接種率的比率，α是因病死亡率.假定所有系數(shù)均為正常數(shù).

顯然,

(S1(t)+S2(t)+I(t)+R(t)+V(t)+P(t))′=Λ-μ(S1+S2+I+R+V+P)-αI,

即(S1(t)+S2(t)+I(t)+R(t)+V(t)+P(t))′≤Λ-μ(S1+S2+I+R+V+P)

可以得到

所以，模型(1)的正向不變集為：

其中I*滿足方程

+μ(μ+α+γ)(μ+P1+p2)(R0-1)=0

(2)

其中

R0為基本再生數(shù)，表示在所有人都是易感者時(shí)，一個(gè)病人在一個(gè)病期所能感染的病人數(shù).由一元二次方程根與系數(shù)的關(guān)系可知，當(dāng)R0≤1時(shí)，系統(tǒng)(2)有沒有正根，當(dāng)R0>1時(shí)，系統(tǒng)(2) 有唯一正根.所以我們有下面結(jié)論：

定理1 當(dāng)R0≤1時(shí)，模型(1)僅存在無(wú)病平衡點(diǎn)E0；當(dāng)R0>1時(shí)，模型(1)除了無(wú)病平衡點(diǎn)E0外，還存在唯一的地方病平衡點(diǎn)E*.

2 模型穩(wěn)定性分析

定理2 當(dāng)R0≤1時(shí)，模型(1)的無(wú)病平衡點(diǎn)E0是全局漸近穩(wěn)定的；當(dāng)R0>1時(shí)，模型(1)的無(wú)病平衡點(diǎn)E0是不穩(wěn)定的.

證明：模型(1)在E0的Jacobian矩陣為

很顯然特征根有：

λ2=-(μ+p1+p2),

λ3=λ4=-(μ+δ),λ5=λ6=-μ,

由

下面證明無(wú)病平衡點(diǎn)的全局穩(wěn)定性.

把方程組(1)的右端放大，考慮如下系統(tǒng)：

I′(t)=(βS1+βS2+βP)I-(μ+γ+α)I,

V′(t)=P1S1-δV-μV,

R′(t)=γI-μR-δR,

P′(t)=p2S1-μP.

(3)

顯然，由系統(tǒng)(3)的方程(1) 可知

同理,由系統(tǒng)(3)的方程(4)和(6)可知，

故方程組(3)的極限系統(tǒng)為：

R′(t)=γI-μR-δR

(4)

≤(μ+γ+α)(R0-1)I≤0

由Liapunov_Lasalle不變集原理知，方程(4)在Ω上的全部軌線趨向于集合{(S,I,V)∈Ω|I=0}的最大不變集，即無(wú)病平衡點(diǎn)全局吸引.所以，當(dāng)R0≤1時(shí)，模型(4)的無(wú)病平衡點(diǎn)是全局漸近穩(wěn)定的.又由極限理論和比較原理可知系統(tǒng)(1)的無(wú)病平衡點(diǎn)E0是全局漸近穩(wěn)定的.

3 數(shù)值模擬

本節(jié)做數(shù)值模擬.在所有數(shù)值模擬中取α=0.002,δ=1/5/365,γ=1/21.在圖1(A)中，取Λ=240,β=0.000 05,μ=0.08,p1=0.7,p2=0.1,σ=0.6，此時(shí)R0=0.791 5，由定理可知無(wú)病平衡點(diǎn)全局漸近穩(wěn)定，數(shù)值模擬的結(jié)果與理論結(jié)果相符.在圖1(B) 中，取Λ=800,β=0.000 1,μ=0.05,p1=0.6,p2=0.3,σ=0.2，此時(shí)R0=8.034 0，由定理可知此時(shí)無(wú)病平衡點(diǎn)不穩(wěn)定，存在唯一的地方病平衡點(diǎn).從數(shù)值模擬可以看出地方病平衡點(diǎn)可能是全局漸近穩(wěn)定的，進(jìn)一步的理論證明留作以后解決，本文著重討論疫苗事件對(duì)疾病傳播的影響.

圖1

在圖2(A)和圖2(B)，取Λ=280,β=0.0008,μ=0.08,p1=0.7,在圖2(A)中取p2=0.1,在圖2(B)中取σ=0.6，得出σ與R0以及p2與R0的數(shù)值關(guān)系.可以看出R0隨著σ呈線性變化，隨p2呈非線性變化，對(duì)于百日咳的控制，要盡量通過(guò)宣傳、強(qiáng)制等各種手段，盡可能讓大家都按時(shí)接種疫苗，從而降低R0控制疫情.

在圖3(A)中所有參數(shù)同圖2(A)，圖3(B)中所有參數(shù)同圖2(B).可以得出正平衡點(diǎn)處患病人數(shù)I*隨σ和p2的數(shù)值變化關(guān)系.可以看出，如果不接種人數(shù)增多，將會(huì)造成患病人數(shù)的增多，不利于疾病的控制.

圖2

圖3

4 結(jié) 語(yǔ)

但是，近些年以及將來(lái)，百日咳疫情的變化決不能簡(jiǎn)單地歸咎于疫苗的效價(jià)不足.影響我國(guó)百日咳流行病學(xué)變化的因素是多方面的，如診斷水平和標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)化提高了檢測(cè)水平、傳染源從嬰幼兒轉(zhuǎn)向青少年和成年人、百日咳鮑特菌的抗藥性的出現(xiàn)以及二胎政策引起的家庭內(nèi)兄弟姐妹間的傳染等等都可能是百日咳再現(xiàn)的原因，是否對(duì)青少年進(jìn)行加強(qiáng)接種都是下一步要研究的課題.