楊波

過年了，親戚朋友聚會，免不了喝上幾杯。各人酒量不盡相同，有些人喝白酒八兩一斤面不改色，有些人喝一小杯啤酒就會臉紅，被戲稱為“保護(hù)色”。不過如果你屬于這種喝酒容易臉紅的人，喝酒時(shí)最好不要硬撐，小心比你的酒友們更容易老年癡呆。2019年12月12日，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)布的一項(xiàng)最新研究表明，喝酒臉紅主要是體內(nèi)缺乏分解乙醇代謝產(chǎn)物乙醛的酶類所導(dǎo)致，缺乏這種酶的東亞人（中國人、日本人和韓國人）多達(dá)5.6 億，而且這些人更容易罹患阿爾茨海默癥。

基因突變導(dǎo)致喝酒臉紅

人們飲酒后，肝臟是乙醇代謝的主要器官。正常情況下，在乙醇脫氫酶作用下，肝細(xì)胞會將乙醇轉(zhuǎn)變成乙醛，乙醛再在乙醛脫氫酶2的催化下，轉(zhuǎn)化成乙酸，乙酸進(jìn)而在另外兩種酶的催化下合成乙酰輔酶A，后者可以在肝細(xì)胞線粒體中合成細(xì)胞所需的能量。乙醛脫氫酶2是體內(nèi)乙醇代謝途徑的第二種關(guān)鍵酶，具有兩種同工酶，一種是主要在細(xì)胞質(zhì)活動的胞質(zhì)型，另一種是進(jìn)入線粒體發(fā)揮功能的線粒體型。一旦發(fā)生基因突變，造成乙醛脫氫酶2的第487個(gè)氨基酸由谷氨酸變成賴氨酸，細(xì)胞將不能正常合成線粒體型乙醛脫氫酶2，而乙醛脫氫酶2需要由4個(gè)單體組裝成四聚體才能發(fā)揮催化功能，任何一個(gè)單體發(fā)生上述突變，其生物活性都會大打折扣，甚至完全喪失活性，直接后果就是導(dǎo)致乙醛在細(xì)胞中不斷積累。由于乙醛是乙醇代謝的有毒產(chǎn)物，乙醛在細(xì)胞中的積累將會引發(fā)面部潮紅、全身性皮膚炎癥和蕁麻疹等急性酒精中毒癥狀。

研究發(fā)現(xiàn)，東亞人攜帶有乙醛脫氫酶2突變基因的比例高達(dá)36%，而在非洲人和歐洲人中基本不存在。目前，約有5.6億東亞人攜帶該突變基因，約占全球人口的8%，這也導(dǎo)致東亞人喝酒后比歐洲人更容易發(fā)生急性酒精中毒，因此學(xué)術(shù)界將這一現(xiàn)象稱為“酒精紅臉綜合征”或“亞洲紅臉”。

中國人攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的概率存在顯著的地區(qū)差異。

耶魯大學(xué)的研究人員曾對來自全球不同國家和地區(qū)的4000多人進(jìn)行了全面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)中國東南部的人出現(xiàn)乙醛脫氫酶2突變基因的頻率較高，如福建有些地區(qū)該突變基因的頻率高達(dá)40%，而中國中西部地區(qū)則下降到20%以下，在中國東北、內(nèi)蒙古、新疆和西藏等地區(qū)，該突變基因出現(xiàn)的頻率則不足10%。該突變基因在與中國大陸相鄰的韓國、日本、新加坡等國家，以及中國臺灣等地區(qū)出現(xiàn)的頻率也較高，研究人員推測乙醛脫氫酶2突變基因起源于2000～3000年前的中國漢族群體。最近，中山大學(xué)附屬梅州醫(yī)院的研究人員分析了近8000位華南地區(qū)客家人，發(fā)現(xiàn)攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的客家人占48%，其中40%為突變基因雜合子，8%為突變基因純合子，與耶魯大學(xué)的分析結(jié)果基本吻合。

由于東亞人特殊的酒文化，很多本不適合飲酒的人被迫飲酒，或者因?yàn)橄Ｍ玫酵屡笥训恼J(rèn)同而主動飲酒，而這些人可能在不知不覺中因?yàn)殚L期飲酒而透支其未來的健康。例如，日本一項(xiàng)調(diào)查顯示，該國約有近30%的乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者因過度飲酒遭受過急性酒精中毒。飲酒對乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者來說，不僅會增加消化系統(tǒng)癌癥、糖尿病，冠心病和缺血性中風(fēng)等疾病的發(fā)生率，也將增加其罹患阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。

長期飲酒易癡呆

據(jù)2019 年3 月《神經(jīng)學(xué)前沿》雜志的一篇綜述報(bào)告顯示，來自日本和中國等國家、涉及2800多名患者的6項(xiàng)研究均證明，乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者更容易患上阿爾茨海默癥。但這些研究均是基于數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，并沒有直接證據(jù)證明攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的人癡呆風(fēng)險(xiǎn)更高，其中的機(jī)理問題也沒有深入研究。

為了研究這一問題，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院達(dá)莉亞·摩西利-盧森（DariaMochly- Rosen）教授團(tuán)隊(duì)首先對源自20名阿爾茨海默癥患者的成纖維細(xì)胞進(jìn)行分析，他們從這些體外培養(yǎng)的細(xì)胞中找到了一個(gè)患者攜帶乙醛脫氫酶2突變基因雜合子（等位基因中含有一個(gè)突變基因，一個(gè)正?；颍M管該患者的細(xì)胞中乙醛脫氫酶2表達(dá)水平與其他患者的相近，但是其酶活性只有其他患者的1/4。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞相比，該患者的細(xì)胞含有更多的自由基和其他醛類毒性物質(zhì)，這些成分原本應(yīng)該由乙醛脫氫酶2負(fù)責(zé)清除。這些自由基和醛類毒性物質(zhì)由于乙醛脫氫酶2失活而在細(xì)胞不斷累積，會對線粒體造成破壞，進(jìn)一步刺激自由基的增加，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，加重阿爾茨海默癥的進(jìn)程和病情。

研究人員將之前開發(fā)的一種小分子抗癡呆藥物添加到阿爾茨海默癥患者的細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)的自由基很快恢復(fù)正常。研究人員還向這些患者的細(xì)胞添加酒精，細(xì)胞內(nèi)的自由基也顯著增加，有突變型乙醛脫氫酶2的細(xì)胞自由基增加更為明顯，這說明酒精和乙醛脫氫酶2缺乏作用疊加，可能加劇阿爾茨海默癥的病情。

當(dāng)再加入這種小分子藥物時(shí)，自由基并不會完全恢復(fù)正常水平，但是能得到一定程度的清除。值得一提的是，該小分子藥物是摩西利-盧森和同事2008年發(fā)現(xiàn)的，它能通過結(jié)合酶的催化位點(diǎn)而激活突變型和正常的乙醛脫氫酶2，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，有望成為治療阿爾茨海默癥和其他疾病的新藥。

接下來，研究人員利用小鼠模型進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)果。他們首先制備了攜帶乙醛脫氫酶2突變基因純合子和雜合子的轉(zhuǎn)基因小鼠，然后給這些小鼠連續(xù)11周注射酒精，以模擬人類的長期飲酒行為。研究人員發(fā)現(xiàn)，與上述細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)果類似，這些轉(zhuǎn)基因小鼠注射酒精之后，線粒體ATP數(shù)量顯著減少，體內(nèi)的自由基大幅增加，還檢測到β-淀粉樣蛋白和活化的?；撬岬鞍椎劝柎暮ＤY的毒蛋白標(biāo)記物，而且神經(jīng)炎癥也有所增加。當(dāng)給轉(zhuǎn)基因小鼠注射之前的小分子藥物后，這些自由基、毒蛋白和炎癥蛋白含量都顯著降低了，線粒體ATP數(shù)量也得以增加。上述細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)均表明，酒精會對原本受乙醛脫氫酶2保護(hù)的細(xì)胞造成損傷，而對攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的阿爾茨海默癥患者來說，這種損傷將更為嚴(yán)重，也就是說，乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者如果長期過量喝酒，將會顯著增加阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)或加快疾病的進(jìn)程，當(dāng)然這一結(jié)論需要人體臨床試驗(yàn)加以證明。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在2019年12月12日的《神經(jīng)病理學(xué)通訊》雜志上，為進(jìn)一步探明酒精與阿爾茨海默癥相關(guān)基因之間的關(guān)系，開展人類臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。

攜帶乙醛脫氫酶2 突變基因的長期飲酒者，除了阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)加大之外，他們罹患癌癥特別是食道癌的風(fēng)險(xiǎn)也可能增加。

可能增加食道癌風(fēng)險(xiǎn)

攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的長期飲酒者，除了阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)加大之外，他們罹患癌癥特別是食道癌的風(fēng)險(xiǎn)也可能增加。

食道癌是全球第八大常見癌癥，2018 年，全球共有57萬例新發(fā)病例，死亡50.9 萬人，比1990年死亡人數(shù)增加15.6萬人，男性患病率是女性的3倍以上。中國是食道癌的高發(fā)區(qū)，患病人數(shù)占到全球的一半。造成我國食道癌高發(fā)的原因一方面是環(huán)境因素，比如喜喝熱茶，吃熱燙食物，經(jīng)常吃含有致癌物質(zhì)如亞硝胺、黃曲霉素的食物，以及好飲酒尤其是烈性酒等等。另一方面是遺傳因素，據(jù)估計(jì)，中國及其周邊的華人食道癌的遺傳率估計(jì)約為49%，即使在美國，東亞移民的食道癌發(fā)病率也比歐洲裔美國人和非裔美國人高得多，這表明食道癌具有明顯的遺傳性，其中一個(gè)重要原因是中國人和其他東亞人攜帶乙醛脫氫酶2突變基因的頻率較高。

2018年1月，北京大學(xué)健康科學(xué)中心公共衛(wèi)生學(xué)院聯(lián)合英國牛津大學(xué)等機(jī)構(gòu)開展了一項(xiàng)關(guān)于乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者攝入酒精與食道癌發(fā)病率相關(guān)性的大型隊(duì)列研究，研究人員招募30歲至79歲的50多萬成年人進(jìn)行了持續(xù)10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)如果參與實(shí)驗(yàn)的人員從不飲酒，即使這些人攜帶突變基因，也不會增加食道癌發(fā)病率，但是當(dāng)乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者長期飲酒，食道癌發(fā)病率則會大幅提升，而且隨著飲酒量增加而提高。

大量其他研究也表明，當(dāng)乙醛脫氫酶2突變基因攜帶者長期飲酒或者大量飲酒，其罹患食道癌的風(fēng)險(xiǎn)將大幅提高。怎么辦？既然攜帶什么基因無法改變，那么戒酒就是一個(gè)降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)最為直接有效的方法。在2017年一項(xiàng)對之前17個(gè)研究的薈萃分析中，當(dāng)戒酒16.5年后，食道癌的風(fēng)險(xiǎn)可降低到從不飲酒的水平，這表明戒酒可有效降低食道癌的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，如果你喝酒容易臉紅，或者有其他酒精中毒癥狀，為了降低將來罹患阿爾茨海默癥和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)離酒精無疑是一個(gè)明智的選擇。

◎ 來源|南方周末