康美美，王蓉

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院中心實驗室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所神經(jīng)變性病教育部重點實驗室，北京100053

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進行性記憶減退，認知能力下降，以及其他神經(jīng)精神癥狀及行為障礙，最終導(dǎo)致生活不能自理直至死亡[1-2]。AD 已經(jīng)成為老年群體中繼心臟病、惡性腫瘤、腦卒中后第4 位死亡原因[3]。相關(guān)研究統(tǒng)計，65 歲以上人群AD 發(fā)病率為5.14%[4]，目前我國AD 患者已經(jīng)超過1000 萬，預(yù)計到2050年AD 患者將接近2000 萬[5]。隨著人口老齡化程度的加劇，AD 患者數(shù)量還會相應(yīng)增加，給患者、家庭和社會也帶來了沉重的心理和經(jīng)濟負擔(dān)。然而，對于AD 的發(fā)病機制和有效的治療措施尚未取得突破性進展，使得AD 的研究一直處于火熱狀態(tài)。人體先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)會隨著年齡增長發(fā)生變化，前者更加活躍，后者功能下降。炎性衰老是伴隨免疫系統(tǒng)改變而來的促炎反應(yīng)狀態(tài)慢性進行性升高的現(xiàn)象，在AD 和帕金森?。≒arkinson's disease，PD）等老年相關(guān)疾病中的作用越來越引起關(guān)注。本文將就炎性衰老在AD 中的作用機制進行綜述。

1 炎性衰老

衰老指結(jié)構(gòu)退化、內(nèi)環(huán)境不平衡、功能下降、適應(yīng)性、彈性、抵抗力下降的過程。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥與老化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，基于此提出了炎性衰老的概念。炎性衰老以慢性低水平炎癥狀態(tài)（chronic low grade inflammation state，CLIS）為特征，是老年疾病高發(fā)病率高死亡率的危險因素之一[6]。慢性低水平炎癥狀態(tài)又稱炎性衰老，最早由意大利病理學(xué)教授Franceschi 等[7]于2000年提出，是指與年齡增長相關(guān)的長期免疫系統(tǒng)激活[8]，促炎因子水平高，免疫系統(tǒng)處于低水平獲得狀態(tài)[9]。

炎性衰老涉及細胞因子網(wǎng)絡(luò)及其穩(wěn)態(tài)的失調(diào)[10]，某些信號通路與其密切相關(guān)，其中NF- B 和IL-1 在炎性的級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用。此外，促炎因子IL-1、IL-6、TNF- 和抗炎因子IL-10、TGF- 和IL-37 對維持細胞因子網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)也具有重大意義。

區(qū)別于急性炎癥持續(xù)幾天的就消退的局部紅腫熱痛，慢性炎癥的病程可高達數(shù)月甚至數(shù)年，在與年齡相關(guān)的疾病如AD 和PD 等年齡相關(guān)疾病中扮演著越來越重要的角色。

2 炎性衰老的機制

1996年由Sohal 教授[11]在Harman[12]和Stadtman[13]等人的學(xué)術(shù)成果基礎(chǔ)上提出了氧化應(yīng)激（oxidative stress）假說，認為衰老相關(guān)的功能喪失是由于分子進行性和不可逆性的氧化損傷（oxidative damage）造成的。機體遭受各種有害刺激時，氧化程度超過細胞對氧化物的清除能力，氧化與抗氧化失衡，從而導(dǎo)致組織損傷的過程。氧化損傷在慢性炎癥引起的衰老和免疫系統(tǒng)中扮演了重要的角色，與人老化速度和壽命密切相關(guān)[14]。此外，熱量限制和抗氧化劑成功降低氧化損傷，延緩衰老的研究結(jié)果也佐證了氧化損傷與炎性衰老之間密切的關(guān)系[15]。

機體DNA 修復(fù)機制可以將受損傷的DNA 修復(fù)，但是隨著年齡增加，DNA 損傷逐漸增多，損傷的DNA 聚積，并最終導(dǎo)致細胞死亡，DNA 損傷反應(yīng)（DNA damage response，DDR）信號傳導(dǎo)是連接DNA 損傷積累、細胞衰老和生物衰老的關(guān)鍵機制。衰老細胞中的DDR 激活促進了促炎性分泌表型(SASP) 的獲得，后者又引發(fā)了鄰近細胞的DDR 和SASP 激活，從而創(chuàng)造了局部和全身水平的炎性環(huán)境[16]。

糖化是內(nèi)源性衰老機制之一，它可以自發(fā)發(fā)生，也可以病理性方式在糖尿病、腎衰竭和炎癥（糖氧化）期間發(fā)生。晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）是糖和大分子（蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸）進行的有害非酶修飾后的產(chǎn)物，在老年人及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病患者血漿中含量增加。AGE 受體RAGE（晚期糖基化終產(chǎn)物受體）可以結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)各種炎癥性配子，如AGEs 和S100 鈣調(diào)蛋白等調(diào)節(jié)炎癥、凋亡和自噬等其他重要細胞過程[17]。Chieh-Yu 等[18]發(fā)現(xiàn)，AGE 可以通過MAPK-ERK 和MyD88 轉(zhuǎn)導(dǎo)的NF- B 和p50 信號通路促進單核細胞產(chǎn)生IL-6，促進炎癥反應(yīng)。Teissier 等[19]也發(fā)現(xiàn)，相比于老年野生型小鼠，老年RAGE 敲除小鼠炎癥標志物表達下降，老年淀粉樣變性明顯減少。

自噬是細胞清除細胞廢物、已修飾蛋白、蛋白聚集體和受損細胞器的過程，在保持細胞產(chǎn)物合成、降解和回收平衡、維持促進細胞生長和發(fā)育中發(fā)揮重要作用，是控制蛋白質(zhì)和細胞器質(zhì)量和維持細胞穩(wěn)態(tài)的過程。隨著年齡的增加，細胞損傷修復(fù)機制下降，細胞自噬能力下降，導(dǎo)致受損的分子、蛋白、DNA 以及脂質(zhì)在細胞中堆積[20]。Stranks等[21]發(fā)現(xiàn)，在缺少自噬基因Atg7 的情況下，巨噬細胞數(shù)量增加，吞噬作用等相關(guān)功能減少，炎性細胞因子顯著增加。自噬紊亂也影響了炎癥小體活性、細胞因子分泌、抗原呈遞和淋巴細胞功能。

炎癥小體（in ammasome）是為啟動和維持先天免疫應(yīng)答而激活的一種胞質(zhì)多蛋白復(fù)合物，是pro IL-1 和pro IL-18加工的平臺，通常由胞漿模式識別受體，即NOD 樣受體（NLR）、半光天冬氨酸酶1（caspase 1）以及銜接蛋白ASC（細胞凋亡相關(guān)蛋白，含有C 末端半胱天冬氨酸酶募集結(jié)構(gòu)域CARD）三者組成。根據(jù)可變氨基末端結(jié)構(gòu)域顯示，NLR有幾個亞家族，NLRP 家族成員帶有一個N 末端的吡啶結(jié)構(gòu)域（PYD），可以與ASC 的吡啶結(jié)構(gòu)域相互作用，而后橋聯(lián)到pro caspase-1[22]。NLRP3 是含有吡啶結(jié)構(gòu)域3 的NOD 樣受體家族，在神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性病變中發(fā)揮重要作用。正常情況下，NLRP3 樣受體3（NLRP3）炎性小體可上調(diào)自噬活性，加快免疫介質(zhì)的清除[23]。在衰老細胞中，NLRP3 激活，引起一系列炎癥反應(yīng)反過來抑制自噬，使得免疫介質(zhì)持續(xù)激活，炎性反應(yīng)延長，加速衰老[24]。

3 AD 的發(fā)病機制

正常情況下，人體內(nèi)淀粉樣肽（amyloid protein，A ）生成后降解平衡。當(dāng)-淀粉樣前體蛋白（-amyloid precursor protein，APP）基因突變代謝異常時，被體內(nèi)的和分泌酶切割，導(dǎo)致A 生成增多，或者降解減少，胞外大量A 沉積，形成老年斑。寡聚肽A 具有神經(jīng)毒性，當(dāng)其在腦內(nèi)沉積時，會引發(fā)復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。

人體內(nèi)Tau 蛋白磷酸化和去磷酸化處于動態(tài)平衡狀態(tài)，異常磷酸化的Tau 蛋白微管上脫離，胞內(nèi)沉積，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs），進而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

近些年來，神經(jīng)炎癥(neuroinflammation) 作為神經(jīng)退行性疾病的重要組成部分也得到了廣泛的認可，但是炎癥是引起疾病的直接原因還是間接結(jié)果還不清楚。細胞因子可以通過調(diào)控免疫反應(yīng)來誘導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病已經(jīng)得到了廣泛認可，但是細胞因子如何促進AD 的具體機制還知之甚少。在炎性衰老促進AD 的反應(yīng)進程中，核心事件包括淀粉樣蛋白激活膠質(zhì)細胞分泌的各種促炎因子和炎癥小體[25]。

4 炎性衰老與AD

神經(jīng)膠質(zhì)細胞（neuroglial，NG）構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境，NG 的激活在AD 病理變化中有重要作用。AD 患者腦中繼發(fā)有小膠質(zhì)細胞（microglial，MG）和活化的星形膠質(zhì)細胞（astrocyte，AS）數(shù)量增加，它們活化后分泌大量細胞因子，釋放自由基和一氧化氮（NO），啟動免疫炎癥反應(yīng)。神經(jīng)膠質(zhì)細胞的炎性改變，先于神經(jīng)元，在神經(jīng)炎癥中占主導(dǎo)作用[26]。

星形膠質(zhì)細胞是體積最大和分布最廣泛的膠質(zhì)細胞，占人腦體積的20%～50%，其特點是胞體發(fā)出許多長長的突起，伸展并填充于神經(jīng)元及突起之間，起支持和分隔作用。同時，作為免疫活性細胞，通過與炎癥介質(zhì)相關(guān)的多種方式而被激活，表現(xiàn)為細胞腫脹、肥大、突起增多及膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達增強[27]。在小鼠模型中，由小膠質(zhì)細胞分泌的IL-1 、TNF 和C1q 誘導(dǎo)A1 反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞喪失支撐神經(jīng)元的能力，并使得神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞死亡[28]。A 可以通過激活原代星形膠質(zhì)細胞NF- B 通路，誘導(dǎo)C3 mRNA 表達增加，進而導(dǎo)致突觸丟失。

小膠質(zhì)細胞的作用是吞噬腦組織中病原體和顆粒，是具有清除炎性斑塊作用的清道夫細胞，通過調(diào)節(jié)功能性突觸的數(shù)量在維持腦穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元回路可塑性中發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細胞腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BNDF）信號傳導(dǎo)可促進突觸形成，致炎因子長期作用下被激活并分泌多種細胞因子對神經(jīng)元起毒性作用。小膠質(zhì)細胞可以通過高度保守的模式識別受體（PRR）[包括Toll 樣受體（TLR）、NOD 樣受體（NLR）和清道夫受體（SR）和高級糖基化終產(chǎn)物（RAGE）受體]檢測外源信號（病原體相關(guān)分子模式，PAMP）和內(nèi)源信號（危險相關(guān)分子模式，DAMP）。在AD 中，小膠質(zhì)細胞PRR 可以與可溶性A 結(jié)合，產(chǎn)生促炎因子。

有文獻報道，載脂蛋白E4（APOE4）可以引起血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的改變，BBB 破壞程度和認知障礙程度有關(guān)，是AD 的早期標志物[29]。BBB 功能的破壞也會誘發(fā)神經(jīng)炎癥過程，激活膠質(zhì)細胞（尤其是A1 型星形膠質(zhì)細胞），增加炎癥性細胞因子的產(chǎn)生[30]。血腦屏障透過率的增加也常常伴隨著細胞因子和活性氧的增加，使得相關(guān)信號通路激活，促進膠質(zhì)細胞表型改變，導(dǎo)致認知損傷早期的自噬發(fā)生[31]。

A 可以激活NLRP3 受體，促進小膠質(zhì)細胞分泌IL-1[32]。IL-1 在多種細胞中表達，包括巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它可以由小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中釋放[33]。在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，IL-1 激活NF- B 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，上調(diào)細胞因子，溶酶體損傷；在APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠中，NLRP3 可以促進A 的病理反應(yīng)，IL-1激活MAPK-p38 信號，增加被BACE1 切割的分泌APP 片段，使A 沉積增多，缺乏NLRP3 基因或NLRP3 抑制劑則可以減少A 沉積[25]。

IL-18 與IL-1 類似，也是由激活的炎性小體與IL-18 受體結(jié)合后，激活NF- B、STAT3 和NFATc4，調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，抑制LTP，增強神經(jīng)元可塑性，改善學(xué)習(xí)記憶。與IL-1 不同的是，NLRP3 抑制劑不會降低IL-18 的表達[33]。

5 炎性衰老的干預(yù)對AD 的影響

目前為止尚未發(fā)現(xiàn)有效的預(yù)防、阻止或者逆轉(zhuǎn)AD 的方法，膽堿酯酶抑制劑（鹽酸多奈哌齊和加蘭他敏）NMDA受體拮抗劑（美金剛）等藥物治療效果也僅比姑息治療略好?？寡赘深A(yù)防治認知障礙可能會對AD 患者有益。

除傳統(tǒng)抗氧化劑如維生素C、維生素E、輔酶Q10 具有改善認知障礙的作用外，一些新的抗氧化劑，如Twendee X[34]和Tocotrienols[35]也顯示出對AD 患者的有益作用。20 mg/kg/d 的Twendee X 在CCH 新型AD 小鼠模型中顯示出了明顯的-淀粉樣蛋白，tau 和-突觸核蛋白的病理學(xué)和認知缺陷改善，并伴有氧化損傷減弱。臨床研究顯示Tocotrienols 可以通過減輕腦白質(zhì)病變進展預(yù)防AD 的認知能力下降。

Troxerutin（維生素P4）是一種源自蘆丁的具有抗氧化和抗炎作用的半合成生物類類黃酮，在AD 病模型中，降低了膽堿酯酶活性，增加抗氧化酶活性，下調(diào)NF- B 改善認知功能[36]。

治療II 型糖尿病的一線用藥二甲雙胍，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），調(diào)節(jié)細胞代謝，下調(diào)炎癥因子TNF-、IL-6 和COX-2 等表達，抑制DNA 損傷，增強抗氧化等多種途徑改善炎性衰老[37]。

6 小結(jié)

生理情況下炎癥是清除感染和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的有益過程，但是當(dāng)其發(fā)展為慢性低水平炎癥狀態(tài)時，則成為死亡的危險因素之一。不僅是AD、PD、II 型糖尿病、心血管疾病、癌癥和骨質(zhì)疏松等年量相關(guān)疾病均與炎性衰老密切相關(guān)。未來工作重點應(yīng)該放在解決老年人維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定上，而不是干預(yù)炎癥介質(zhì)，以便給疾病提供更好的治療機會。