王娟，陳友國(guó)，查雪麗，周金華

0 引言

卵巢癌（ovarian cancer,OC）是死亡率較高的女性惡性腫瘤之一[1]。卵巢癌的初次治療包括最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并輔以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，70%～80%的卵巢癌患者經(jīng)過初次治療能獲得臨床緩解[2]。然而，75%以上的上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer,EOC）患者在初次治療完全緩解后會(huì)發(fā)展為復(fù)發(fā)性卵巢癌（recurrent ovarian cancer,ROC）[3]，且多發(fā)生在初次治療后的2年內(nèi)[4]。ROC的最佳治療仍然是一個(gè)不確定的領(lǐng)域，很多患者在復(fù)發(fā)以后會(huì)選擇多種方案的治療，但是，個(gè)體化的最優(yōu)方案選擇是比較復(fù)雜的[5]。影響ROC預(yù)后的主要因素為對(duì)鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物敏感度，這一點(diǎn)對(duì)于ROC的指導(dǎo)治療非常重要；目前，分子藥物靶向治療為卵巢癌的治療提供了新的機(jī)會(huì)[6]。二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（secondary cytoreductive surgery,SCS）在ROC治療中的作用尚不明確，相關(guān)研究結(jié)果差異很大[7-8]。此外，對(duì)預(yù)后的影響還包括其他因素，如：組織分化、復(fù)發(fā)類型（可手術(shù)切除與不可手術(shù)切除）、復(fù)發(fā)部位、有無癥狀、既往治療情況、年齡以及遺傳毒性特征等[9]。

本研究通過回顧性分析93例ROC患者臨床資料，探討不同臨床病理特點(diǎn)對(duì)無瘤生存期（disease-free interval,DFI）的影響，不同治療方式對(duì)無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）和復(fù)發(fā)后總生存時(shí)間（overall survival,OS）的影響，旨在預(yù)測(cè)卵巢癌的易復(fù)發(fā)因素、延緩復(fù)發(fā)時(shí)間、優(yōu)化復(fù)發(fā)后治療方案、改善患者預(yù)后、提高患者臨床緩解率和生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月—2018年6月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科接受診治、臨床病理資料完整的ROC患者共93例為研究對(duì)象。所有病例均接受過滿意的初次卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primary cytoreductive surgery,PCS）并輔以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，且達(dá)到臨床緩解期；后經(jīng)體格檢查、影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)及臨床癥狀等確診為復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后并接受了多種方案的治療。所有患者均知情同意，研究符合蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的相關(guān)規(guī)定（倫理編號(hào)2018LS065）。

1.2 按照不同的治療方式分組

93例ROC患者確診后，給予多種治療方法，包括鉑類為基礎(chǔ)的化療、SCS治療、不同的分子靶向藥物治療。根據(jù)是否行SCS分為：手術(shù)組：SCS聯(lián)合化療和（或）靶向治療（n=44）；非手術(shù)組：化療和（或）聯(lián)合靶向藥物治療患者（n=49）。手術(shù)組患者中，根據(jù)CA125水平分為：低水平組：CA125≤150 U/L（n=26）；高水平組：CA125＞150 U/L（n=18）；根據(jù)SCS術(shù)前影像學(xué)檢查提示復(fù)發(fā)腫瘤個(gè)數(shù)分為：少?gòu)?fù)發(fā)個(gè)數(shù)組：復(fù)發(fā)個(gè)數(shù)≤3（n=28）；多復(fù)發(fā)個(gè)數(shù)組：復(fù)發(fā)個(gè)數(shù)＞3（n=16）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0和Graphpad Prism Version 6.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。描述性統(tǒng)計(jì)以數(shù)字、比例、均值、中位數(shù)表示。對(duì)ROC患者DFI影響因素單變量分析使用Mann-Whitney U及Kruskal-wallis H非參數(shù)檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法描繪兩組患者復(fù)發(fā)后生存曲線，Log rank法檢驗(yàn)復(fù)發(fā)后生存率差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

手術(shù)組：年齡38～63歲，中位數(shù)46歲，平均年齡為44±9.47歲，年齡：≤50歲35例，＞50歲9例；分化程度：中高分化2例，低分化42例；有腹水3例，無腹水41例；復(fù)發(fā)時(shí)最大腫瘤直徑：＞2 cm的患者25例，≤2 cm的患者19例；復(fù)發(fā)時(shí)影像學(xué)提示復(fù)發(fā)腫瘤個(gè)數(shù)：≤3個(gè)的患者28例，＞3個(gè)的患者16例；復(fù)發(fā)時(shí)CA125水平：CA125≤150 U/L的患者26例，CA125＞150 U/L的患者18例；SCS術(shù)后殘留病灶直徑：＞2 cm的患者5例，≤2 cm的39例。非手術(shù)組：年齡36～72歲，中位數(shù)55歲，平均年齡為54.77±12.83歲，年齡：≤50歲27例，＞50歲22例；有腹水31例，無腹水18例；復(fù)發(fā)時(shí)影像學(xué)提示復(fù)發(fā)腫瘤個(gè)數(shù)：≤3個(gè)的患者10例，＞3個(gè)的患者39例；復(fù)發(fā)時(shí)CA125水平：CA125≤150U/L的患者8例，CA125＞150U/L的患者41例。

2.2 初次治療后DFI單變量分析

DFI單變量分析結(jié)果顯示：病理分化程度、臨床分期、初次術(shù)后殘余腫瘤大小、初次術(shù)后化療療程數(shù)與DFI相關(guān)（P＜0.05）。腫瘤病理分化程度越高、臨床分期越早、初次術(shù)后殘余病灶越小、初次術(shù)后化療數(shù)越規(guī)范足量，卵巢癌患者的DFI越長(zhǎng)。93例患者DFI影響因素的單變量分析結(jié)果見表1。

2.3 SCS對(duì)ROC預(yù)后影響分析

手術(shù)組和非手術(shù)組的中位PFS 分別為18月（95%CI:8.09～27.91）和11月（95%CI:6.87～13.13）（χ2=7.30,P=0.0154）；中位OS分別為32月（95%CI:24.63～39.37）和24月（95%CI:13.98～34.02）（χ2=6.08,P=0.0137）。手術(shù)組PFS和復(fù)發(fā)后OS均較非手術(shù)組延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

2.4 影響SCS后的PFS和OS單變量分析

表1 復(fù)發(fā)性卵巢癌患者臨床病理因素影響DFI的單變量分析Table 1 Univariate analysis of clinicopathological features on DFI of ROC patients

手術(shù)組中，以PFS和OS為因變量，進(jìn)行單變量分析可能影響患者PFS和OS的各種因素，見表2。結(jié)果顯示：年齡、復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤最大直徑、殘留腫瘤直徑、有無腹水、分化程度等與SCS預(yù)后無明顯相關(guān)性；相較于CA125＞150 U/L的患者，CA125≤150 U/L的患者接受SCS后的OS和PFS均有所延長(zhǎng)（P＜0.05）；SCS術(shù)前影像學(xué)檢查提示復(fù)發(fā)腫瘤個(gè)數(shù)≤3的患者較復(fù)發(fā)腫瘤個(gè)數(shù)＞3的患者術(shù)后的OS和PFS均有所延長(zhǎng)（P＜0.05），見圖2。

3 討論

圖1 二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者OS(A)和PFS(B)的影響Figure 1 Effect of secondary cytoreductive surgery on OS(A) and PFS(B) of patients with recurrent ovarian cancer

表2 復(fù)發(fā)性卵巢癌患者臨床病理因素影響SCS后的PFS和OS單變量分析Table 2 Univariate analysis of clinicopathological features on PFS and OS of ROC patients after SCS

圖2 復(fù)發(fā)性卵巢癌患者二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前的CA125水平(A,B)和病灶個(gè)數(shù)(C,D)對(duì)PFS和OS的影響Figure 2 Effect of CA125 level(A,B) and number of lesions(C,D) on PFS and OS of ROC patients before secondary tumor cytoreductive surgery

近十年來晚期卵巢癌的預(yù)后幾乎沒有改善，雖然大多數(shù)患者對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)的化療敏感度較高，但是仍然有很多患者隨后復(fù)發(fā)[10]。目前國(guó)內(nèi)外研究影響卵巢癌復(fù)發(fā)的因素眾多，探討這些相關(guān)因素特點(diǎn)，尋找其復(fù)發(fā)規(guī)律，有助于早期發(fā)現(xiàn)ROC。最能預(yù)測(cè)EOC預(yù)后的因素包括：腫瘤生物學(xué)、組織學(xué)類型、術(shù)后殘留腫瘤的數(shù)量、腫瘤分期等[11]。在接受首次手術(shù)治療的EOC患者中，滿意的卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)，尤其是無明顯殘留腫瘤的患者，與OS和DFI顯著相關(guān)[12-13]，無肉眼可見殘余腫瘤的患者比最小殘留病灶＜1 cm和殘留病灶＞1 cm的患者顯示出更好的生存率[12]。實(shí)現(xiàn)完全腫瘤細(xì)胞減滅取決于腫瘤的分子特征、腫瘤的微環(huán)境和實(shí)施手術(shù)者的水平[14-15]。本研究也得到時(shí)相同的結(jié)果，患者腫瘤病理分化程度越高、臨床分期越早、初次術(shù)后殘余病灶越小、術(shù)后化療療程越規(guī)范足量的，DFI越長(zhǎng)、復(fù)發(fā)越晚。

盡管ROC的PFS沒有增加，但是總生存時(shí)間有一定程度的延長(zhǎng)，這意味著卵巢癌總生存期的增加主要是得益于復(fù)發(fā)后的治療[16]。復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的治療仍以化療為主，卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)主要針對(duì)原發(fā)性卵巢癌，由于前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)缺失，其在ROC中的作用存在爭(zhēng)議[17-18]。越來越多的證據(jù)支持完全切除的SCS可以改善ROC患者的生存率[19]。Giudice等指出SCS能夠改善鉑類藥物敏感型ROC患者復(fù)發(fā)后的生存率，延長(zhǎng)總生存時(shí)間，尤其是在局部復(fù)發(fā)并且初次手術(shù)為完全切除的患者中獲益更多[20-21]。本研究納入的93例ROC患者中，有44例患者接受了SCS加藥物治療，較49例未行SCS僅給予藥物治療，復(fù)發(fā)后PFS和OS均明顯延長(zhǎng)。由于部分患者并未在初次治療緩解后嚴(yán)密隨訪，導(dǎo)致復(fù)發(fā)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)大量腹水、多處復(fù)發(fā)等情況，而無再次手術(shù)的機(jī)會(huì)，故初次治療緩解后的嚴(yán)密隨訪顯得尤為重要。

CA125水平的監(jiān)測(cè)對(duì)卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為CA125對(duì)EOC患者手術(shù)后的檢測(cè)價(jià)值是必要的，當(dāng)CA125的值高于10 U/L并持續(xù)增加時(shí)，需要警惕并應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查（如PET-CT），早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶和早期再治療，增加再次手術(shù)的機(jī)會(huì)，該結(jié)果可改善復(fù)發(fā)患者的預(yù)后[22]。另有學(xué)者認(rèn)為僅僅通過監(jiān)測(cè)血清CA125的濃度對(duì)EOC術(shù)后復(fù)發(fā)的隨訪沒有臨床價(jià)值，單一的CA125監(jiān)測(cè)對(duì)復(fù)發(fā)的患者并沒有生存獲益[23]；但是，SCS術(shù)前CA125水平可能是預(yù)測(cè)ROC患者預(yù)后因素之一，術(shù)前CA125≤164.5 U/L的患者PFS和OS明顯優(yōu)于術(shù)前CA125＞164.5 U/L，術(shù)前CA125＜164.5 U/L鉑敏感的卵巢癌首次復(fù)發(fā)患者的PFS和OS明顯改善[24]。本研究數(shù)據(jù)顯示，相較于CA125＞150 U/L的患者，SCS術(shù)前CA125≤150 U/L的患者接受SCS后的OS和PFS均有所延長(zhǎng)。

有關(guān)ROC的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)研究有很多，SCS完全切除是一個(gè)重要的預(yù)后因素[2]，復(fù)發(fā)時(shí)CA125水平、復(fù)發(fā)時(shí)有無腹水和腫瘤復(fù)發(fā)的個(gè)數(shù)均是ROC的獨(dú)立預(yù)后因素[25-27]，二次減瘤術(shù)前的影像學(xué)檢查非常有必要，往往術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶個(gè)數(shù)大于影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的個(gè)數(shù)[28]。本研究中44例接受SCS的患者，術(shù)前均進(jìn)行了不同的影像學(xué)檢查，腫瘤復(fù)發(fā)個(gè)數(shù)≤3個(gè)，較復(fù)發(fā)個(gè)數(shù)＞3的PFS和OS有所延長(zhǎng)（P＜0.05）。

隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，多種靶向藥物得到開發(fā)。靶向血管生成的藥物，如：抗VEGF抗體藥物—貝伐單抗已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、晚期卵巢癌等的一線治療藥物[29]，并且針對(duì)同源重組缺陷的藥物，如：PARP抑制劑已被批準(zhǔn)用于鉑類敏感度化療后的卵巢癌的維持治療[30]，且有明確的證據(jù)表明，對(duì)于成人中無論有無BRCA1/2突變或同源重組缺陷的復(fù)發(fā)性鉑類敏感度上皮卵巢癌的維持治療，PARP抑制劑是一種有效的新選擇[31]。但是，在本研究由于樣本量太少，并沒有證據(jù)支持以上觀點(diǎn)。

綜上所述，上皮性卵巢癌患者腫瘤病理分化程度越高、臨床分期越早、初次術(shù)后殘余病灶越小、術(shù)后化療療程越規(guī)范足量的DFI越長(zhǎng)、復(fù)發(fā)越晚。一般情況好，復(fù)發(fā)時(shí)CA125≤150 U/L、影像學(xué)檢查復(fù)發(fā)個(gè)數(shù)≤3個(gè)的患者能夠從二次減瘤術(shù)中獲益。