李濤 郭立泉 胡蓉 周林福,3

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)簡稱慢阻肺，全球發(fā)病率和死亡率仍呈增高趨勢，給患者、家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[1]。據統(tǒng)計，目前慢阻肺占全球死亡原因第3位，預計至2020年將躍居世界疾病經濟負擔第5位。慢阻肺是一種以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征、可以預防和治療的常見病，緣于氣道和肺實質多重病變。不同的個體有著不同的病理生理過程，慢阻肺患者臨床表現和疾病進展存在顯著的異質性，肺功能中第一秒用力呼氣容積(FEV1)單獨一個指標不能夠反映疾病的嚴重和復雜程度，且FEV1不能作為區(qū)分疾病診斷、評估和治療的理想指標[2]。雖然慢阻肺的負擔日益得到重視，但患病率和病程經過均未得到顯著改善，這部分歸咎于慢阻肺患者漠視病情，往往就診時慢阻肺癥狀已較為凸顯。而且，慢阻肺存在較多潛在的表型，亟需對表型量化，并研發(fā)基于生物標志物的精準醫(yī)學[3]。

慢阻肺表型概述

慢阻肺是具有肺和多種肺外表現的多系統(tǒng)、復雜性疾病，存在諸多異質性，包括臨床表現、生理學、影像學、對治療的反應、肺功能下降速度甚至死亡等。誠然，需對慢阻肺不同的臨床分型，有針對性地進行個體化治療。通常，表型(Phenotype)是指某一生物體特定的外觀或組成部分，主要受宿主遺傳和環(huán)境因素影響。其實，分型(Phenotyping)旨在發(fā)現具有獨特預后或治療特征的患者組別。表型已成為慢阻肺的熱點臨床問題，涉及疾病癥狀、影像學、生理學、分子生物學等領域。一種有價值的慢阻肺表型能夠將患者分成不同的亞組，并提供預后信息[4]。剖析慢阻肺表型，可更深入地認識慢阻肺的異質性，從而制定有針對性的治療方案，改善疾病預后。

慢阻肺的臨床表型可通過臨床觀察來識別，譬如慢性支氣管炎(慢支)表型、肺氣腫表型和急性加重表型等。近年來，慢阻肺和支氣管哮喘(哮喘)并存的臨床表型備受關注，即哮喘-慢阻肺重疊(Asthma-COPD overlap，ACO)。西班牙慢阻肺指南結合典型肺氣腫、慢支、急性加重和ACO的特征，提出了4種與預后和治療相關的表型：A型，具有慢支或肺氣腫的非頻繁急性加重患者；B型，ACO患者；C型，以肺氣腫為主的頻繁急性加重患者；D型，以慢支為主的頻繁急性加重患者。同時，西班牙指南建議，應用表型來指導慢阻肺的治療類別，并用嚴重程度來指導治療強度[5]。

計算機斷層掃描(Computed tomography，CT)是目前獲取慢阻肺患者肺形態(tài)成像的首選方法。臨床上，通過采集胸部CT的影像學表現，可發(fā)現和測量慢阻肺患者氣道壁增厚、肺氣腫和氣體潴留等情況。新型定量分析技術能夠精確反映肺和肺外疾病的狀況。而且，慢阻肺影像學特征早已超越以往“慢支、肺氣腫”的經典概念以及肺氣腫分型(如小葉中央型、間隔旁型、全小葉型)?；谛夭緾T的數據分析，能夠對氣道壁改變和肺氣腫嚴重程度進行定量，從而將慢阻肺患者分為3種類型，包括以肺氣腫為主、以氣道改變?yōu)橹骱投咄瑫r存在，并可進一步分為不同的亞型[6]。

然而，使用單一閾值可能高估或低估肺氣腫嚴重程度，同時也可能對部分輕度病變組織不敏感。雖然基于密度分析法可反映肺氣腫嚴重程度，卻并不能反映疾病異質性。肺氣腫亞型是基于視覺評估的結果。其實，不同亞型與特定的臨床表現相關聯，從而支持根據肺氣腫不同亞型所定義的肺疾病表型。比如，對于吸煙與不吸煙患者，肺氣腫不同亞型均存在，小葉中央型、全小葉型肺氣腫有較為突出的臨床癥狀，對生理影響較大，而間隔旁型肺氣腫則癥狀相對較輕。而且，小葉中央型肺氣腫與吸煙密切相關，全小葉型肺氣腫則與體重指數(BMI)顯著降低有關。

肺氣腫表型

胸部高分辨率CT(High resolution CT，HRCT)不僅與肺功能的相關性佳，而且可觀察到細微的肺部結構變化。HRCT不僅能直觀顯示肺氣腫，還能評估肺氣腫的分布和范圍。結合特殊的分析方法，HRCT可評價肺氣腫和支氣管重構的程度，并依據肺氣腫范圍、氣道徑線和空氣潴留等參數來分型，進而甄別慢阻肺的各種病理類型和臨床表現，有助于臨床制訂治療方案[7]。低衰減區(qū)(Low attenuation areas，LAA%)即CT圖像中檢測肺氣腫區(qū)域體素(Volume pixel)容積占全肺容積的百分比，能夠反映肺氣腫嚴重程度。不過，CT掃描的重要限制在于圖像采集和重建參數閾值選擇是否合適。根據LAA分級和支氣管管壁厚度評分，可將慢阻肺患者分為3種表型：A型，無肺氣腫或只有輕微肺氣腫(LAA≤1級)，不考慮是否合并支氣管管壁增厚；E型，存在顯著肺氣腫(LAA≥2級)，但不合并支氣管管壁增厚；M型，存在顯著肺氣腫(LAA≥2級)，同時合并支氣管管壁增厚。CT密度分析法顯示，慢阻肺患者的肺氣腫嚴重程度顯著高于健康吸煙者，尚可用于判斷患者氣流阻塞的嚴重程度。

值得一提的是，CT肺氣腫表型還可用于探索慢阻肺發(fā)病機制。例如，慢阻肺患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)基質金屬蛋白3(Matrix metalloproteinases3，MMP-3)、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10以及MMP-28等與肺氣腫嚴重程度密切關聯，證實其在慢阻肺發(fā)病過程中起重要作用[8]。

迄今，臨床評估肺氣腫最簡單的方法是聚類分析。這可以對低衰減像素點進行識別、連接、量化和聚集[9]。此外，還有直方圖分析(百分率法)應用計算機分析HRCT資料，顯示肺像素衰減值的頻率分布。其中，低于某一個選定的點或范圍內衰減值的區(qū)域，被定義為肺氣腫?？偡蚊芏仍u定常配合容積成像，對選擇的層面或全肺行計算機容積性平均肺密度定量，進而確定有無肺氣腫及其范圍。

CT在吸煙相關疾病中扮演著越來越重要的角色。CT可以對慢阻肺患者測量肺氣腫嚴重程度、氣道壁厚度和肺過度膨脹程度。定量CT掃描為評估肺氣腫嚴重程度提供了客觀測量依據，與病理檢查結果高度相符，并且能夠預測氣流阻塞程度[10]。比較不同階段慢阻肺患者胸部CT小氣道(直徑2～2.5 mm)掃描，結果發(fā)現小氣道狹窄和閉塞可早于肺氣腫，或可解釋慢阻肺患者外周氣道阻力逐漸增加的潛在因素，提示CT檢查可早于臨床癥狀和肺功能指標的異常，檢出局部區(qū)域的異常改變。

肺氣腫表型已廣泛應用于評估慢阻肺嚴重程度和預后。CT可以客觀、定量地檢測肺氣腫，而且不同亞型肺氣腫均與CT檢查結果具有良好的相關性。嚴重肺氣腫患者(LAA%>35%)肺氣腫比例是慢阻肺急性加重的獨立預測因素?，F認為，根據HRCT肺氣腫表型可預測慢阻肺患者的病死率[11]。肺減容術是治療肺氣腫的重要手段之一。以上葉為主的肺氣腫和康復后運動能力受限的患者，肺減容術能夠降低病死率，并改善肺功能。誠然，聯合CT表型能更好地指導臨床用藥、預測和判斷預后。研究表明，與其他CT表型慢阻肺患者比較，氣道壁增厚和肺氣腫并存的混合CT表型患者呼吸困難程度及住院次數驟增[12]。因此，應更加重視識別混合表型慢阻肺患者，并及早地給予干預治療。

氣道病變表型

慢阻肺患者除了慢支和肺氣腫，可合并哮喘、支氣管擴張、間質性肺病等呼吸道疾病。HRCT獲取的氣道橫截面影像，與病理高度吻合。其中，三維重建可顯示支氣管樹5～6級，可用來量化氣道大小，了解支氣管炎癥、氣道重塑情況，并對肺氣腫和氣道重塑進行分層[13]。多項研究表明，氣道壁厚度與組織學、急性加重頻率和呼吸困難程度呈正相關[14]。確診為慢支和慢阻肺患者較健康者氣道顯著增厚。對支氣管擴張劑反應(Bronchodilator responsiveness，BDR)陽性的慢阻肺患者，其支氣管壁厚度顯著高于支氣管擴張劑反應陰性的患者。尤其，支氣管擴張劑反應陽性患者BODE指數(包括體重指數、肺功能、呼吸困難、運動耐力)更高、肺功能更差、生活質量評分更差、呼吸困難更重，并且急性加重頻率更高[15]。

一項多種族研究表明，合并動脈粥樣硬化的慢阻肺患者3～6級支氣管壁面積顯著減少。與慢阻肺患者比較，ACO患者氣道壁面積百分比(Wall areapercent，WA%)顯著增加，但是兩者肺氣腫程度卻相仿。近期有研究通過CT對早期/輕度慢阻肺患者“安靜”區(qū)域的氣道總數計數，能夠反映呼吸道相關疾病的變化，是肺功能下降的獨立相關因素[16]。至今，尚無證據揭示肺功能與CT檢測肺氣腫和氣道重塑之間是否存在關聯性，推測這可能與患者并非單一表型有關。對于中度慢阻肺患者，大多數患者均發(fā)現管壁異常和肺實質破壞。的確，采用CT評估慢阻肺肺氣腫和氣道病變嚴重程度，仍然面臨挑戰(zhàn)。比如，掃描和圖像重建參數選擇不統(tǒng)一，以及患者檢查時配合和指導不足等，皆是限制CT表型應用推廣的重要因素。

氣道重塑常導致支氣管管壁增厚。HRCT不僅能夠測量支氣管管壁厚度和定量肺氣腫程度，而且在出現典型臨床癥狀之前，便可發(fā)現早期肺結構改變，這與病理變化具有相關性。通過HRCT分析對慢阻肺患者進行分型，分析各表型的特點，可幫助臨床醫(yī)師診斷與治療。慢阻肺患者分組并行HRCT檢測LAA%和右肺上葉尖段支氣管管壁厚度，發(fā)現LAA%增加意味著急性加重的風險更高，同時支氣管壁厚度增加與急性加重呈正相關。哮喘和慢阻肺患者接受HRCT檢查后，發(fā)現高肺氣腫指數的哮喘患者符合ACO診斷，且急性加重次數顯著增多，這說明胸部HRCT有助于ACO的診斷[17]。

據報道，把經常急性加重的慢阻肺患者分為肺氣腫型、氣道炎癥型等亞組，發(fā)現急性加重次數與支氣管壁增厚相關，氣道管壁厚度增加10%則急性加重次數增加1.42倍，亞段支氣管壁厚度能夠提供比肺功能更有價值的重要信息。而且，肺氣腫嚴重程度與急性加重頻率相關，肺氣腫加重5%則急性加重次數增加1.18倍。另外，肺氣腫和氣道管壁增厚程度與肺功能呈負相關[18]。定量掃描114名吸煙或非吸煙慢阻肺患者，顯示肺氣腫和支氣管壁厚度與殘氣量和肺總量相關性最高，而且不同基因型還會影響疾病進程。慢阻肺患者支氣管壁厚度與肺彌散功能具有一定的相關性[19]。

對有無吸煙史的1138名男性慢阻肺患者行CT掃描和肺功能檢查，發(fā)現基于CT檢查的結構性肺病可作為慢阻肺的臨床表型，肺氣腫、氣道壁厚度和氣體潴留既互相獨立又彼此關聯[20]。心外膜脂肪組織(Epicardial adipose tissue，EAT)是預測心血管疾病的一個重要生物標志物。業(yè)已證實，慢阻肺患者的心外膜脂肪組織也顯著增加，并且心外膜脂肪組織與支氣管壁厚度呈正相關[21]。由此可見，CT作為一種非侵入檢查方法，可獨立于肺功能，對慢阻肺患者進行影像學表型分組，有助于預測患者急性加重，并提供更多的治療靶點。至于氣道病變的診斷，CT不僅可直接測量氣道相關參數，還可通過測量空氣潴留情況而間接反映氣道病變。CT能夠客觀顯示肺組織破壞或氣道病變，定量評估肺氣腫、氣道病變，并判斷預后。然而，胸部CT定量分析的掃描方法和參數尚缺乏統(tǒng)一標準，定量評估閾值、評估氣道的選擇等問題仍存在爭議。

氣體潴留和通氣功能表型

一般認為，氣體潴留與小氣道病變相關，是慢阻肺的一種重要臨床表型。然而，傳統(tǒng)CT評估肺實質和氣道異常受到一定限制。最近，有學者使用CT圖像獲取吸氣相和呼氣相CT影像學，評估由肺氣腫所致的低衰減區(qū)和氣體潴留有關的功能性小氣道病變[22]。通過創(chuàng)新性地對吸氣相和呼氣相CT圖像進行處理，并形成基于體素的參數應答圖(Parametric responsemaps，PRM)檢測方法。其中，以氣道病變?yōu)橹鞯谋硇驮诜蜗氯~有顯著的氣體潴留(表明有小氣道病變)，而肺氣腫區(qū)域則不明顯。同樣，以肺氣腫為主的表型，可見顯著的肺大皰區(qū)域?；旌闲员硇蛣t表現為小氣道病變和肺氣腫同時存在。與傳統(tǒng)CT比較，基于體素的定量CT檢測可對某個區(qū)域肺氣腫和氣道病變做定量評估。而且，參數應答圖方法所測的肺氣腫和小氣道病變與肺功能嚴重程度、生活質量問卷和急性加重頻率均密切相關[23]。近年來，PRM成功應用于評估肺移植術后肺功能下降以及診斷造血干細胞移植相關并發(fā)癥?；陔p氣相配準的定量CT作為臨床常用檢查方法，能夠對慢阻肺患者進行準確分型，為規(guī)范化和個體化診治慢阻肺提供客觀的評價依據。

以氙氣增強為基礎的雙能CT肺通氣成像不僅能同時提供全肺的解剖信息，而且能提供全肺和局部的肺通氣功能信息。氙氣增強雙能CT現已應用于臨床評估肺功能。呼氣相氙氣的流出(Wash-out)情況與肺功能呈負相關，特別在肺氣腫區(qū)域吸氣相和呼氣相氙氣通氣有顯著動態(tài)變化[24]。不同通氣方式與CT圖像上慢阻肺構成不同密切相關，有助于判斷慢阻肺氣流受限的病因。肺部影像功能圖及其定量已可經四維CT進行檢測[25]。雖然通氣核磁共振(MRI)和四維CT在肺癌患者檢查中取得較好效果，但鑒于輻射劑量較大等實際問題，故尚不適用于慢阻肺患者的追蹤隨訪。其實，近期已經出現了相關的替代檢查方法，在無需造影劑的情況下，即可對對多種肺容量進行掃描。譬如，對肺總量和殘氣量CT掃描標準化，結合先進的圖像處理技術，即可獲得良好的肺通氣功能圖并進行相關評估。

肺灌注表型

就慢阻肺患者而言，肺部異常主要歸咎于阻塞性支氣管炎和肺氣腫，由吸入有害顆?；驓怏w所致[26]。實際上，約有半數吸煙者的炎癥過程可自我修復，而另有半數吸煙者因慢性炎癥引起氣道和肺實質異常。更為重要的是，缺氧性肺血管收縮通常在炎癥狀態(tài)下發(fā)生阻塞。為了明確慢性炎癥對肺灌注的影響，現應用動態(tài)雙能CT方法來測量肺動脈血流量和平均灌注時間[27]。

現有證據表明，早期或輕度肺氣腫與炎癥所致不同的肺灌注有關。而且，慢阻肺患者肺氣腫區(qū)域血液灌注顯著減少[28]。雙能CT肺灌注成像可同時進行肺氣腫的量化和灌注評估，可用于選擇肺減容術適應癥患者。應用雙能CT肺灌注自動成像，可對慢阻肺患者進行全肺、區(qū)域肺灌注及肺氣腫的快速評估，據此定制相關的臨床治療方案，決策手術或內鏡治療的具體措施。

血管內皮功能受損是吸煙相關慢阻肺重要表現之一。吸煙所致肺氣腫患者的肺動脈血流較健康者顯著下降。雙能CT肺灌注成像在評價慢阻肺患者肺血管變化方面具有明顯優(yōu)勢。采用雙能CT灌注血容量(Perfused blood volume，PBV)，研究小葉中央型肺氣腫相關的肺動脈血流不均勻性增加情況。結果顯示，西地那非能夠恢復外周灌注，減少中心肺動脈增寬。然而，西地那非的這種藥理作用對非吸煙者則收效甚微。這提示雙能CT灌注血容量可作為中央型肺氣腫所致血流灌注異常的表型，為臨床診斷、治療和評估提供依據[29]。隨著雙能CT技術的飛速發(fā)展，雙能CT通氣灌注成像在慢阻肺診斷和評估中具有廣闊的應用前景。

呼吸肌表型

肌肉萎縮是由于橫紋肌營養(yǎng)障礙、肌肉纖維變細甚至消失等因素所致的肌肉體積縮小，主要病因有神經源性、肌源性、廢用性肌萎縮等。肌肉營養(yǎng)障礙除了肌肉組織本身的病理變化以外，還與神經系統(tǒng)密切相關。實際上，肌肉組織使用減少或廢用是慢阻肺患者發(fā)生肌肉萎縮的重要危險因素之一[30]。臨床上，有關慢阻肺患者CT表型的研究多數集中于小氣道和肺實質，而對于呼吸肌萎縮的研究則相對較少。研究表明，肋間肌和膈肌橫截面積較小的慢阻肺患者，發(fā)生急性加重頻率驟增[31]。采用CT掃描肋間肌和肋間脂肪，發(fā)現肋間肌面積減少和肋間脂肪增多與慢阻肺患者病情嚴重程度呈正相關。

有趣的是，慢阻肺患者胸大肌橫截面積與病情嚴重程度呈負相關，也就是說胸大肌橫截面積越小則氣道阻塞程度、生活質量、運動耐力越差，提示胸大肌可能是慢阻肺的一個重要CT表型[32]。與之一致的是，胸大肌面積與慢阻肺患者的嚴重程度和患病率相關，同時胸大肌面積與慢阻肺患者呼吸困難和生活質量呈負相關，與患者6 min步行距離(6MWD)呈正相關。盡管胸大肌橫截面積與慢阻肺患者的住院次數和死亡率是否相關亟待闡明，但胸大肌橫截面積較體重指數等指標顯然更有優(yōu)勢，是一種簡便而快速的檢查方法。胸大肌橫截面積易于從廣泛使用的CT圖像中獲取，比如肺癌篩查或常規(guī)臨床檢查。胸大肌橫截面積能夠預測慢阻肺患者骨骼肌質量，甚至對尚未出現氣流受限的吸煙高危人群預測死亡率。顯然，胸大肌橫截面積既可為臨床患者做進一步評估，又可減少醫(yī)療費用和電離輻射。

另有研究表明，存在呼吸肌以外的骨骼肌與慢阻肺患者肺功能和嚴重程度相關[33]。尤其，慢阻肺患者大腿中部橫截面積與FEV1均是預測患者死亡率的獨立危險因素，較體重指數相關性更強。股四頭肌無力是終末期慢阻肺患者重要的并發(fā)癥，并且股四頭肌體積既獨立于氣流受限，又與日?；顒幽芰ο嚓P[34]。低氧血癥患者的股四頭肌面積常見減少，靜息狀態(tài)重度低氧血癥是慢阻肺患者重要預后指標之一。肌肉脂肪浸潤與慢阻肺患者心臟代謝風險增加有關。評估慢阻肺患者肢體肌肉質量和功能，已被推薦用于日常臨床照護。通過CT掃描判斷股四頭肌的肌肉脂肪浸潤情況，有利于判斷慢阻肺患者病情和并發(fā)癥以及評估康復治療療效。慢阻肺患者行胸部CT掃描并對豎脊肌進行分析，發(fā)現豎脊肌橫截面積與體重指數、呼吸困難指數、FEV1占預計值百分比和慢阻肺死亡率密切相關，提示豎脊肌可能亦是慢阻肺的一個重要表型，為評估病情和判斷預后提供了有益補充[35]。

結 語

慢阻肺是一種異質性疾病，在臨床表現、生理學、影像學以及氣道炎癥等方面均存在較大差異。肺功能被視為診斷慢阻肺的金標準。但是，過分依據肺功能有時會出現診斷過度或不足的窘境。胸部HRCT可明確反映慢阻肺患者肺氣腫的低衰減區(qū)，還可定量是否伴有支氣管壁增厚。而且，HRCT獨立于FEV1，可以定性和定量與病理相關的肺實質和氣道病變。今后，可將慢阻肺患者臨床表型通過HRCT進行分層，諸如肺氣腫、氣道病變、氣體潴留、肺灌注、呼吸肌等多種CT表型。CT表型為詮釋慢阻肺異質性提供了新的視角，也為規(guī)范化和個體化治療慢阻肺提供了新的策略。不同CT表型在慢阻肺診斷、評估、治療和預后中的臨床意義，仍需大樣本、多中心、前瞻性臨床試驗和(或)真實世界研究加以驗證[36]。