肖珊 張華玲 朱曉芳

新生兒出生后的48～72h時，肺動脈循環(huán)壓力和阻力會出現(xiàn)生理性下降，如果這一過程發(fā)生障礙，則可能導致肺動脈高壓的形成，使得本該生理性關閉的動脈導管和(或)卵圓孔重新開放，右向左分流持續(xù)存在，從而導致新生兒出現(xiàn)持續(xù)性低氧血癥，甚至呼吸窘迫等，還可使左心室前負荷下降，心功能發(fā)生障礙，死亡風險顯著增加，臨床上這一病理狀態(tài)稱為新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)[1]。目前，吸入一氧化氮(nitric oxide，NO)是PPHN臨床治療的標準手段之一，但是有研究發(fā)現(xiàn)[2-3]，仍有約40%的患兒在治療后氧合功能未能獲得顯著改善，因此需要進一步探索更為有效且安全的方法來改善其氧合功能，降低肺動脈壓力，從而降低心功能障礙的發(fā)生風險，降低病死率。米力農具有顯著的正性肌力和血管擴張作用，在心臟手術和肺動脈高壓患兒的應用中較為廣泛[4-5]，但是該藥與NO吸入聯(lián)合治療是否可顯著降低肺血管阻力，發(fā)揮協(xié)同作用，還有待進一步探討。本研究對近年來經NO吸入治療無效的PPHN患兒聯(lián)合應用米力農靜脈滴注的方法，并觀察患兒氧合功能、心功能的改善情況，以期為PPHN臨床治療方案的制定提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、資料

1 資料概況 選取本院2017年1月至2019年10月收治的經NO吸入治療無效的PPHN患兒42例作為研究對象。42例患兒中，男24例，女18例；足月兒28例，早產兒14例；胎齡33周～41周，平均(37.30±3.12)周；出生時間4～24h，平均(14.52±3.04)h；出生體質量2540～4650 g，平均(3105.42±703.54)g；原發(fā)?。盒律鷥汉粑狡染C合征19例，新生兒窒息10例，新生兒肺炎7例，胎糞吸入綜合征6例。本研究擬采用的方法和具體流程已由專門人員告知患兒家屬，并簽署知情同意書。

2 納入標準 (1)臨床癥狀、體征和輔助檢查符合PPHN的診斷標準；(2)確診后均經NO吸入治療無效。

3 排除標準 (1)其他原因導致的呼吸衰竭，如先天性畸形、復雜性先天性心臟病、出血性疾病、中樞性呼吸暫停等患兒；(2)已知對本次藥物存在過敏史的患兒。

二、方法

所有患兒均給予機械通氣、糾正酸堿和電解質平衡、控制感染等常規(guī)治療方法，在此基礎上接受低濃度NO吸入治療，起始濃度為10 ppm，15～30min后復查動脈血氣，觀察經皮血氧飽和度(percutaneous blood oxygen saturation，SpO2)的變化，如未發(fā)現(xiàn)明顯改善，則將NO吸入濃度增加5 ppm，持續(xù)吸入，直至增加至40 ppm時仍未發(fā)現(xiàn)明顯改善，則在此基礎上給予米力農注射液持續(xù)靜脈滴注，負荷量為50μg/kg，10min內緩慢靜脈滴注完成，以后以每分鐘0.50～0.75μg/kg的劑量維持治療，持續(xù)靜滴3d。NO吸入治療的濃度則予以逐級減少，直至停止：靜脈滴注米力農后，每4h降低NO吸入濃度5 ppm，直至降低至3～5 ppm，維持最低濃度持續(xù)吸入48～72h后予以撤離，在濃度下調過程中應及時復查動脈血氣，應保證動脈氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)水平的下降幅度不超過原來的15%。

三、觀察指標

1 以NO吸入治療無效、米力農注射液開始治療前為基線，分別在開始治療后6h、12h、24h、48h、72h時分別采集患兒動脈血，觀察動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)、PaO2、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)的變化。OI的計算公式為：OI=PO2/吸入氧濃度。

2 基線時和米力農治療3d后分別應用多普勒超聲心動圖測量基線時患兒的肺動脈壓力和左右心室功能。①肺動脈壓力：主要觀察肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)和肺動脈平均壓(pulmonary artery mean pressure，PAMP)。 ②左右心室功能：主要觀察右心室三尖瓣環(huán)舒張早期峰值速度(em)、收縮期峰值速度(sm)和右心室輸出量，左心室二尖瓣環(huán)舒張早期峰值速度(em)、收縮期峰值速度(sm)和左心室輸出量，并測量心室等容收縮時間(isovolumic systolic time，ICT)、等容舒張時間(isovolumic diastolic time，IRT)、射血時間(ejection time，ET)，計算心肌做功指數(shù)(Tei指數(shù))，Tei指數(shù)=(ICT+IRT)/ET，在米力農治療3d后再次應用多普勒超聲心動圖患兒上述心功能指標，比較治療前后心功能的變化。

3 臨床轉歸 患兒臨床癥狀完全消失，PASP<30 mmHg，SaO2>90%為治愈；未達到治愈標準，但PASP下降幅度>10 mmHg，SaO2上升幅度>10%為好轉；未達到以上標準為無效。有效率=(治愈+好轉)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、各時間點氧合功能相關指標的變化

患兒各時間點氧合功能相關指標的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，其中，SaO2、PaO2和OI在6h時均較基線時顯著下降，12h、24h、48h、72h時均逐漸上升，僅PaCO2在6h時較基線時顯著上升，之后逐漸下降(見表1)。

表1 各時間點氧合功能的變化(mmHg，n=42)

二、治療前后肺動脈壓相關指標的變化

患兒治療后PASP和PAMP水平均較基線時顯著下降(P<0.01)(見表2)。

表2 治療前后肺動脈壓相關指標的變化(mmHg,n=42)

三、治療前后心功能指標的變化

患兒治療后右心室em、右心室sm和左心室em水平與基線時比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而右心室輸出量、左心室sm、左心室輸出量均較基線時顯著上升(P<0.01)，Tei指數(shù)較基線時顯著下降(P<0.01)(見表3)。

表3 治療前后心功能指標的變化(n=42)

四、轉歸

42例患兒中，最終治愈23例，好轉16例，無效3例，有效率為92.86%。

討 論

研究證實[6]，PPHN患兒體內存在內皮細胞功能受損的情況，可導致血管舒張因子和收縮因子的功能紊亂，主要表現(xiàn)為血管舒張因子分泌受到抑制，而血管收縮因子分泌增加。NO是人體最為重要的血管舒張因子之一，因此，對于PPHN患兒，重建內皮細胞功能、降低肺血管阻力、改善機體氧合能力是治療的關鍵所在。NO吸入是國際上認可的PPHN一線療法，近年來已廣泛應用于臨床，NO吸入后可結合并激活鳥苷酸環(huán)化酶，提高細胞內環(huán)磷酸鳥苷水平，調節(jié)血管平滑肌張力，從而擴張肺血管，降低血管阻力，改善肺血流動力和肺通氣情況。但是，國內外指南中對NO吸入的劑量和時間并無明確的標準，目前大部分研究顯示低濃度吸入NO可達到較為理想的治療效果，且不良反應發(fā)生率較低[7-8]。然而，也有部分患兒出現(xiàn)NO吸入治療無效的情況，這可能與其體循環(huán)血壓持續(xù)下降，或心肺血管發(fā)育異常等有關，該部分患兒如果繼續(xù)增加NO濃度，或延長吸入時間，不僅無法提高氧飽和度，反而可能引發(fā)嚴重的不良反應，因此本研究采用聯(lián)合應用米力農靜脈滴注的方法。

米力農為選擇性磷酸二酯酶3抑制劑，進入人體后可通過β受體旁道途徑來提高心肌細胞內環(huán)磷酸腺苷水平，開放心肌和血管平滑肌細胞膜電壓依賴性鈣通道，從而有效增強心肌收縮力；還可促使肌漿網(wǎng)蛋白磷酸受體和肌鈣蛋白I磷酸化，激活相關鈣通道，調節(jié)鈣的再攝取能力，并降低細胞內鈣濃度，因此可提高舒張期心室順應性；另外，該藥可抑制肌凝蛋白輕鏈激酶磷酸化，調節(jié)松弛時鈣的重吸收，從而導致細胞內鈣水平下降，外周血管擴張，肺血管阻力下降，緩解肺動脈壓力持續(xù)升高的情況[9-10]。本研究對NO吸入治療后未發(fā)現(xiàn)明顯改善的PPHN患兒采用米力農靜脈滴注，并將NO吸入濃度逐漸降低，直至停止，結果顯示，患兒的SaO2、PaO2和OI出現(xiàn)先下降，隨后持續(xù)上升的情況，PaCO2則為先上升，隨后持續(xù)下降，說明聯(lián)合用藥可有效改善患兒的氧合功能，出現(xiàn)先下降后上升的情況是由于NO吸入濃度的突然下降所導致，但隨著療程的進行，兩種藥物發(fā)揮了良好的協(xié)同作用。進一步聯(lián)合患兒治療后PASP和PAMP水平均較基線時顯著下降這一結果進行分析發(fā)現(xiàn)，在肺動脈壓力下降的情況下，進入肺循環(huán)參與肺氣體交換的血液逐漸增多，患兒的氧合功能得到持續(xù)改善，缺氧的癥狀則得到顯著緩解。

PPHN患兒的肺血管阻力升高可增加右心負荷，而且，肺靜脈回流障礙還可導致左心室前負荷減少，使得患兒右心和左心功能均發(fā)生明顯改變，心輸出量顯著減少，從而增加死亡風險。因此，本研究還針對患兒的心功能變化展開分析，結果顯示，患兒治療后右心室和左心室功能均獲得一定程度的改善，尤其是左心室功能，本研究中患兒左心室sm、左心室輸出量均較基線時顯著上升，而Tei指數(shù)較基線時顯著下降，說明聯(lián)合應用米力農后，患兒左心前負荷減少的情況獲得明顯緩解，心室輸出量得以提升，這對降低死亡風險，改善預后意義重大。其中，Tei是能準確而敏感地評價左心室整體功能的指標，且不受心率、血壓等因素的影響，該指標的改善說明NO吸入聯(lián)合米力農靜脈滴注對PPHN患兒左心功能的恢復具有重要的意義。

綜上所述，對于NO吸入治療無效的PPHN患兒，聯(lián)合應用米力農靜脈滴注，可有效降低肺血管阻力，提高氧合功能，改善右心和左心功能，從而有利于患兒的康復，但是對于米力農用藥劑量和療程的合理選用還需進一步深入探討，以期獲得更為科學的臨床數(shù)據(jù)來指導醫(yī)生進行用藥方案的制定，為提高PPHN患兒的治愈率和降低病死率做出貢獻。