桂成思 劉尚勤

既往惡性腫瘤化療的標準治療方案是最大耐受劑量(MTD)化療方案，即采用患者所能耐受的最大藥物劑量，同時延長化療周期間隔的時間，以給予正常組織細胞足夠的恢復時間，但這種方案除具有較高的不良反應和對患者生活質(zhì)量造成不良影響外，還常伴隨著耐藥性的產(chǎn)生。為了解決這些問題，有研究發(fā)現(xiàn)，使用低劑量化療藥物持續(xù)、不間斷給藥，可以將藥物靶點從癌細胞轉(zhuǎn)移到敏感的內(nèi)皮細胞，從而抑制腫瘤的血管生成，這種治療方式后被稱為節(jié)拍化療(MC)。

一、MC的作用機制

研究發(fā)現(xiàn)，MC發(fā)揮作用的機制包括抗血管生成、激活免疫(先天性和適應性)、誘發(fā)腫瘤休眠及藥物驅(qū)動依賴。

1.抗血管生成

在正常的生理條件下，血管生成受到多種促血管生成因子和血管生成抑制劑的調(diào)控，因此在很大程度上僅限于傷口愈合和胎盤發(fā)育。為滿足腫瘤無限制生長所需的營養(yǎng)，腫瘤微環(huán)境中的腫瘤刺激物如RAS基因、C-MYC基因和表皮生長因子受體(EGFR)，克服了這種對血管生成的抑制作用，導致血管生成促進信號的無限制釋放，不斷滿足腫瘤生長的需求[1]。越來越多的證據(jù)表明，MC主要作用方式是抑制腫瘤血管生成，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，尤其是通過靶向作用于腫瘤內(nèi)皮細胞(腫瘤內(nèi)皮細胞比腫瘤細胞對細胞毒性藥物更敏感)，從而有效抑制腫瘤進展和轉(zhuǎn)移[2-3]。

2.免疫效應

根據(jù)腫瘤特異性抗原或細胞應激誘導的分子表達來特異性地識別和消除腫瘤細胞是免疫系統(tǒng)對機體的保護作用之一[4]?；熕幬飳γ庖呦到y(tǒng)的作用極為復雜，目前研究發(fā)現(xiàn)MC的主要目標之一是使免疫抑制轉(zhuǎn)向免疫刺激[5]。MC的免疫刺激作用包括：(1)直接誘導免疫原性癌細胞死亡[6]；(2)通過調(diào)節(jié)樹突狀細胞增強抗原呈遞和增加癌細胞的免疫原性[7]；(3)優(yōu)先消耗調(diào)節(jié)劑淋巴細胞[8]；(4)調(diào)節(jié)髓樣來源的免疫抑制細胞[9]，并最終增強免疫效應細胞的細胞毒性活性。

3.誘導腫瘤休眠

腫瘤休眠包括腫瘤組織休眠和腫瘤細胞休眠兩種模型。腫瘤組織休眠指腫瘤增殖導致的細胞增加數(shù)量與死亡導致的細胞減少數(shù)量之間的平衡狀態(tài)，腫瘤組織休眠主要通過血管生成休眠和免疫介導休眠兩種機制實現(xiàn)。腫瘤細胞休眠是腫瘤休眠的另一種模式，具有最小增殖、最低死亡數(shù)、可逆的特點，其中癌細胞處于靜止狀態(tài)[10]。MC由于其抗血管生成活性，限制了腫瘤血管生成，能促進腫瘤組織休眠[11]。

4.藥物驅(qū)動依賴

藥物驅(qū)動依賴是一種新的抗癌模型，其基礎(chǔ)是化療誘導癌細胞依賴，然后強制藥物剝奪導致細胞死亡。有實驗結(jié)果證明，微管靶向劑(紫杉烷、環(huán)磷酰胺)長期給藥可引起腫瘤細胞依賴性，退出后反而導致細胞死亡[12]。因此在MC等長期治療中引入斷流期可以通過殺死對藥物產(chǎn)生依賴性的癌細胞來提高治療效果。

二、MC的耐藥機制

目前發(fā)現(xiàn)的對MC耐藥機制包括：(1)內(nèi)皮細胞驅(qū)動的抵抗：促血管生成/抗血管生成的動態(tài)平衡變化、血管重塑均能導致血管生長相對更成熟，對化療的反應較弱，蛋白激酶磷酸化(AKT)途徑對促血管生成有化學保護作用，因此對MC也具有耐藥性，腫瘤內(nèi)皮細胞不穩(wěn)定的遺傳特性，也能介導常規(guī)耐藥性；(2)腫瘤細胞驅(qū)動的抵抗：腫瘤細胞通過血管生成模擬作用、減少血管依賴性及腫瘤干細胞特性，使腫瘤細胞適應敵對微環(huán)境，導致耐藥性；(3)宿主驅(qū)動的抵抗：從藥代動力學上看，長期MC以最低劑量為導向，藥物代謝微小變化可能導致穩(wěn)態(tài)藥物水平變化，影響抗腫瘤作用。此外，血管遺傳性特性及年齡相關(guān)的血管特征也會影響腫瘤生長和治療效果[13-14]。

三、克服MC耐藥性的方法

腫瘤細胞依賴于基質(zhì)提供血管生成的信號及所需的物質(zhì)和氧氣[15]，然而，成纖維細胞等基質(zhì)細胞對化療藥物較癌細胞更敏感，因此靶向腫瘤基質(zhì)細胞會削弱整個腫瘤種群，抑制腫瘤生長，而不會導致選擇耐藥[3]，尤其是與其他化療方法相結(jié)合?？紤]到MC的有效率中等，且具有較低的嚴重不良反應風險[13]，可以將MC與其他治療方式相結(jié)合，結(jié)果證明治療效果較好，能有效抑制腫瘤生長。免疫檢查點的抑制治療方案已經(jīng)取得了成功[16]，推測兩種治療方法結(jié)合會產(chǎn)生協(xié)同效應，可以為靶向治療耐藥癌細胞提供一條途徑，而不會增加治療毒性，能改善耐藥性惡性腫瘤的長期治療效果，提高患者生活質(zhì)量[3]。

還有動物實驗聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑與節(jié)拍化療，結(jié)果證明，蘭索拉唑能增強腫瘤對MC的反應，顯著延緩腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生[17]。但還需要更進一步的Ⅲ期臨床試驗來測試組合策略的臨床有效性。

四、MC聯(lián)合免疫治療

雖然抗腫瘤化療藥物能通過誘導免疫原性細胞產(chǎn)生強烈的、有益的抗腫瘤效果，但往往伴隨著腫瘤再生。針對這個問題，目前較有效的辦法是聯(lián)合免疫療法，利用機體自身的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮其抗腫瘤潛力[18]，如與相關(guān)免疫檢查點分子抑制性受體的聯(lián)合治療，尤其是細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和程序性死亡受體1(PD-1)[16,19-20]。

許多臨床試驗探索了MC的免疫刺激潛力，在一些人體臨床試驗中，MC被發(fā)現(xiàn)具有免疫刺激作用。在環(huán)磷酰胺節(jié)拍治療膠質(zhì)瘤小鼠的模型實驗過程中，每6天重復給藥，導致持續(xù)的免疫抑制調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg細胞)減少，適應性免疫得以激活，獲得長期的抗腫瘤免疫記憶[21]。

治療性疫苗由于其特異性高、毒性低和利用患者免疫系統(tǒng)對抗惡性腫瘤的能力，被認為是對抗實體惡性腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種潛在的補充方法。治療性免疫接種是一種積極的免疫治療方法[22]，可以促進腫瘤特異性細胞免疫應答的產(chǎn)生，誘導腫瘤靶向多克隆抗體，建立針對多種腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的記憶免疫應答，從而限制腫瘤免疫逃逸變異的出現(xiàn)。BiovaxID疫苗是一種特殊的治療性濾泡性淋巴瘤疫苗，在一項Ⅲ期研究中被證實能有效延長患者的無病生存期[23]。在中位時間為56.6個月的隨訪期中，對化療后獲得完全緩解(CR)的濾泡性淋巴瘤患者使用BiovaxID疫苗，可使患者的無病生存期達到44.2個月，而對照組(KLH+GM-CSF)則為30.6個月。然而，作為單獨的治療干預措施使用的抗癌疫苗對治療腫瘤的潛力有限，這是由于腫瘤病變本身和(或)腫瘤誘導產(chǎn)生的免疫抑制。因此，MC可與抗癌疫苗結(jié)合使用，以促進有益的免疫調(diào)節(jié)作用和消除腫瘤誘導的免疫抑制，從而增強疫苗誘導的免疫反應，并實現(xiàn)與治療相關(guān)的抗腫瘤作用。

五、小結(jié)

臨床前和臨床證據(jù)證明，單獨或組合使用MC通常具有良好的耐受性，支持MC作為惡性腫瘤治療的替代療法，其主要特征包括：毒性低、一般耐受性好和抗血管生成活性高，將為患者帶來長期的臨床受益，改善患者生活質(zhì)量，延長無病生存期。應根據(jù)腫瘤類型和個體情況差異，選擇最佳的藥物數(shù)量、藥物類型、藥物劑量及給藥時間，最佳組合方案尚需更進一步的研究進行探討。