包婺平 張旻 張穎穎 周新

變應性肉芽腫性血管炎即嗜酸性肉芽腫病合并多血管炎(EGPA)，由Churg和Strauss首先報道[1]，因此也被稱為Churg-Strauss綜合征。全世界每百萬成人中有10.7～14.0人患病，發(fā)病年齡主要在38～54歲，中位年齡為40歲，發(fā)病率無性別差異[2]。該病可累及全身多個系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為外周血嗜酸性粒細胞增多、組織嗜酸性粒細胞浸潤及全身中小血管壞死性肉芽腫性炎癥，患者具有喘息樣發(fā)作和鼻-鼻竇炎癥狀[3-4]。隨著病情進展，全身多系統(tǒng)均可受累并造成不可逆的器官損害。目前認為，EGPA的發(fā)病機制為抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)介導的血管壁損傷和嗜酸性粒細胞浸潤[3-4]。我們對EGPA的診斷及治療相關研究及進展綜述如下。

一、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及病理學診斷

哮喘和(或)過敏性鼻炎是EGPA最常見的臨床表現(xiàn)[5-6]。除此以外，皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道、腎臟均可受累[7]。ANCA介導的血管壁損傷主要累及腎臟，患者還可出現(xiàn)紫癜、肺泡出血、鼻竇炎等，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率增加；而嗜酸性粒細胞浸潤主要累及肺部、心臟和胸膜，患者出現(xiàn)發(fā)熱的發(fā)生率較高[8]。

EGPA的典型臨床進程包括3個階段，部分患者可缺失某一階段，也可能重疊出現(xiàn)某些階段。前驅(qū)期以非特異性癥狀為主，包括不適感、發(fā)熱、游走性多關節(jié)痛，患者常有體重減輕，且伴隨常規(guī)抗哮喘治療無法控制的嚴重的成人發(fā)作型哮喘。37%～57%的EGPA患者發(fā)病時出現(xiàn)彌漫性肌痛和多關節(jié)痛。上呼吸道受累更為常見，如慢性鼻竇炎(47%～93%)和鼻息肉(62%～77%)。組織嗜酸性粒細胞浸潤期的特點是外周組織嗜酸性粒細胞浸潤和外周血嗜酸性粒細胞增多。肺外周片狀浸潤影或結節(jié)、嗜酸性粒細胞性胃腸炎、多漿膜積液常見。血管炎期患者常表現(xiàn)為嚴重的喘息、呼吸困難及系統(tǒng)性(壞死性)血管炎繼發(fā)的一系列改變，如發(fā)熱、咯血、皮膚損害、心功能不全、腎功能不全及神經(jīng)系統(tǒng)損傷[7]。血管炎期往往在哮喘癥狀發(fā)生的3～9年后出現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)常提示患者已進入血管炎期。

外周血、誘導痰液、支氣管灌洗液或活檢組織中嗜酸性粒細胞增多可以出現(xiàn)在EGPA病程的任何階段[7,9]。外周血嗜酸性粒細胞比率可高達80%以上，絕對值超過1 500/mm3[8]。紅細胞沉降率增快，IgE明顯升高。血IgE和IgG與病情活動情況相關。EGPA前驅(qū)期變應原特異性IgE可以增高。約半數(shù)患者類風濕因子陽性，但抗核抗體陽性者少見。急性期絕大多數(shù)患者ANCA陽性，多為核周型(pANCA)，當疾病緩解后可以很快轉(zhuǎn)陰。ANCA陽性患者出現(xiàn)發(fā)熱的可能性大，且易累及腎臟，進而進展至腎小球腎炎，同時單神經(jīng)病變、血管炎、肺泡出血及肺部蜂窩樣改變增多。而ANCA陰性患者容易出現(xiàn)通氣功能下降。

肺EGPA患者的胸部X線表現(xiàn)呈多樣化改變，主要為浸潤性肺病變，也可表現(xiàn)為網(wǎng)狀結節(jié)影、局限性或彌漫性斑點狀陰影、肺門淋巴結腫大等[8，10]。病程較長者可發(fā)生肺間質(zhì)纖維化。不同部位的CT檢查有助于發(fā)現(xiàn)鼻竇炎、肺部浸潤影、肺泡出血及各類漿膜腔積液，被用于診斷及療效評價。肺部影像學表現(xiàn)主要包括廣泛的支氣管壁增厚、斑片狀磨玻璃影和肺紋理增粗[8,10]。多發(fā)小葉中心結節(jié)、樹芽征、小結節(jié)、空氣潴留、支氣管痰栓、肺氣腫、實變灶、支氣管擴張、肺小血管紋理增粗、肺不張，肺間質(zhì)性改變、縱隔淋巴結腫大、胸腔積液及胸膜增厚也可出現(xiàn)[8,10]。

EGPA的典型病理學表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞組織浸潤、肉芽腫及含有嗜酸性粒細胞、壞死碎片、夏科-雷登結晶的壞死性血管炎，周圍有類上皮細胞和多核巨細胞形成的肉芽腫[8]。各項病理特征可以單獨出現(xiàn)或同時存在，且分布廣泛，在許多器官均可發(fā)生。大樣本活檢如胸腔鏡或經(jīng)皮肺穿刺取得的病理標本能夠完整地展示肉芽腫形態(tài)，優(yōu)于經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢(TBLB)病理。

二、診斷標準的演變

1951年，Jacob Churg和Lotte Strauss基于13例患者的尸檢結果首次描述了一種新認識的疾病。這些患者均存在嚴重哮喘﹑發(fā)熱和外周血嗜酸性粒細胞增多，且尸檢病理學結果證實存在肉芽腫性壞死性血管炎[1]。因此，他們將其命名為過敏性肉芽腫病合并血管炎，同時提出診斷標準需要同時符合以下3個特征：(1)嗜酸性粒細胞浸潤；(2)中小血管壞死性血管炎；(3)血管外肉芽腫形成。

然而，同時具備這3個特征的患者并不多見。Lanham等[5]提出了另一個診斷標準：(1)支氣管哮喘；(2)外周血嗜酸性粒細胞超過1 500/mm3；(3)至少累及2個肺外器官的血管炎。這一診斷標準同樣會導致診斷延遲，2個或更多器官系統(tǒng)受累的患者往往預后不佳。如何早期發(fā)現(xiàn)并診斷EGPA，對于患者的治療療效和預后有重要影響。

美國風濕病學會在1990年提出了新的分類標準，認為變應性肉芽腫血管炎診斷需要滿足以下6個臨床特征中的4個或4個以上[6]：(1)哮喘樣癥狀(或喘息發(fā)作)，包括喘息、咳嗽、胸悶及呼吸困難；(2)肺部游走性浸潤影；(3)鼻竇炎；(4)單發(fā)或多發(fā)性神經(jīng)病變；(5)外周血嗜酸性粒細胞增多(超過白細胞總數(shù)的10%)；(6)活檢證實嗜酸性粒細胞血管外浸潤。這一診斷標準的特異性為99.7%，敏感性為85.0%，因此在之后的臨床及科研工作中多采用這一版本。

1994年，Chapel Hill共識會議進一步明確提出了EGPA的定義，即“累及呼吸道的嗜酸性粒細胞富集和肉芽腫性炎癥，中小血管的壞死性血管炎，伴隨哮喘和嗜酸性粒細胞增多”[7]。這一定義明確排除了活檢作為診斷依據(jù)的必要性，因此能夠識別僅有哮喘癥狀，以及組織和外周血嗜酸性粒細胞升高的早期病例。

EGPA一旦確診，需要詳細評估呼吸系統(tǒng)、腎臟、心臟、胃腸道和外周神經(jīng)等多器官和系統(tǒng)的受累情況，并依據(jù)受累部位進行分類。滿足EGPA診斷標準，但僅有肺部和呼吸系統(tǒng)受累(包括耳鼻喉)的患者，歸類為局限型；如有2個及以上臟器受累者則為全身型。局限型EGPA可以轉(zhuǎn)化為全身型。

三、鑒別診斷

基于EGPA的兩種主要表型——僅累及呼吸系統(tǒng)的局限型EGPA和以全身中小血管肉芽腫性炎為特點的全身型EGPA分別進行鑒別診斷。

局限型EGPA需要與以下疾病相鑒別：(1)急慢性嗜酸性粒細胞性肺炎；(2)變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌??；(3)支氣管中心性肉芽腫；(4)Loeffler綜合征；(5)特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征。

全身型EGPA需要與以下疾病相鑒別：(1)肉芽腫性多血管炎(GPA)；(2)結節(jié)性動脈炎；(3)鏡下多血管炎。

除了特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征外，大多數(shù)嗜酸性粒細胞性肺疾病不會出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，可據(jù)此與EGPA相鑒別。特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征患者會出現(xiàn)6個月以上的外周嗜酸性粒細胞持續(xù)超過1 500/mm3，ANCA陰性，哮喘或喘息樣癥狀非常少見。近期的分子遺傳學檢測有助于識別特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征特有的突變，例如FIP1-樣1-血小板衍化生長因子受體α[10]或T細胞抗原受體的重排[11]。

在血管炎性疾病的鑒別診斷中，GPA更易累及腎臟，且存在肺部空洞性病灶或上呼吸道壞死性病變的證據(jù)。GPA患者會出現(xiàn)膿皰性鼻穿孔，而EGPA中這一癥狀罕有報道。

四、治療策略

EGPA治療的關鍵在于早期識別，早期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑能改變EGPA的疾病進程，改善患者的預后和整體生存率[4，12]。糖皮質(zhì)激素有助于減少血液和組織中嗜酸性粒細胞數(shù)量，并縮短血管外組織嗜酸性粒細胞存活時間。但糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑并不能在所有EGPA患者中起效，其療效還受到疾病嚴重程度、受累器官、病情活動程度的影響。5因子評分評價體系是預測預后的主要標準[13-14]：0分：可使用糖激素控制癥狀；≥1分：建議使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療。

總體治療方案分為誘導緩解和維持治療兩個階段。對于采用上述評分標準評為0分的患者，誘導緩解治療方案可以考慮口服潑尼松(每天1 mg/kg)，持續(xù)3周，然后每10天減5 mg至0.5 mg/kg，再每10天減2.5 mg至最小有效維持劑量，或直到停藥。也可以選擇靜脈注射甲基潑尼松龍沖擊治療(15 mg/kg)，序貫口服潑尼松。具有不良預后因素(5因子評分評價體系≥1分)的患者，可以選擇甲基潑尼松龍沖擊治療序貫口服潑尼松治療，同時聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療(600 mg/m2)，第1個月每兩周1次，此后每月1次，累計12次?；蚨唐诳诜h(huán)磷酰胺(2 mg/kg)3個月，或環(huán)磷酰胺沖擊治療(600 mg/m2)，第1個月每兩周1次，此后每月1次，累計6次，并序貫硫唑嘌呤2 mg/kg，口服持續(xù)1年以上。

復發(fā)患者的治療有別于初始治療患者。推薦口服硫唑嘌呤每日2 mg/kg至少6個月；或環(huán)磷酰胺沖擊治療(600 mg/m2)，第1個月每兩周1次，此后每月1次。

緩解定義為臨床表現(xiàn)[除外哮喘和(或)耳鼻喉部表現(xiàn)]消失。病情達到緩解后，維持治療推薦使用硫唑嘌呤(每天2 mg/kg)、甲氨喋呤(每周10～25 mg)或環(huán)孢素A(每天1.5～2.5 mg/kg)，維持治療療程尚無定論[8]。2015年全球EGPA診治專家共識推薦的治療時間為疾病達到緩解后至少24個月[10]。在糖皮質(zhì)激素減量過程中，患者病情容易出現(xiàn)復發(fā)，需要聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤維持病情穩(wěn)定。如何保持緩解狀態(tài)，避免疾病復發(fā)，仍具有挑戰(zhàn)性。維持治療最佳療程及停藥順序仍有待臨床研究進一步規(guī)范。

頻繁復發(fā)或嚴重難治性EGPA患者的治療策略在一定程度上取決于受累的器官系統(tǒng)。在急進性腎小球腎炎或肺泡出血的治療中，血漿置換有效，應當作為首選方案。靜脈注射免疫球蛋白(每天0.4g/kg，連續(xù)5天)可用于治療常規(guī)藥物無法緩解的神經(jīng)病變或心肌病[15]。抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗和腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑，如英夫利昔單抗(325 mg/m2，連用4周)、依那西普、阿達利莫單抗等，可以作為其他ANCA相關血管炎的治療選擇之一[16]。干擾素-α(300萬IU，每周3次皮下注射)能夠通過下調(diào)白細胞介素(IL)-5和IL-13的表達，部分控制環(huán)磷酰胺耐藥的EGPA患者的病情。但經(jīng)過一年的隨訪觀察，干擾素-α治療無法降低復發(fā)率[17]?？笽L-5單克隆抗體美伯利單抗以及重組人源化單克隆抗IgE抗體奧馬珠單抗也可用于難治性EGPA的治療[18-19]。

五、預后

早期診斷并合理治療的患者預后良好，5年存活率達90%[20]。治療后復發(fā)率約20%～30%，已知的復發(fā)危險因素包括ANCA持續(xù)陽性、胃腸道受累、ANCA滴度升高。外周嗜酸性粒細胞是診斷標志物，同時嗜酸性粒細胞升高程度與血管炎累及范圍相關。嗜酸性粒細胞計數(shù)的突然升高提示血管炎復發(fā)。死亡率增高相關危險因素包括蛋白尿、腎功能不全、心肌受累、胃腸道受累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[21]。其中心臟受累是導致治療應答不佳患者死亡的最常見原因。

由于缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)和資料，不同學科對于EPGA的描述與診治存在差異。因此，進行必要的文獻綜述，并進一步制定基于循證證據(jù)的臨床診療規(guī)范、指南或?qū)＜夜沧R將有助于進一步提高對該病的系統(tǒng)認識及臨床診療水平。