徐曉嵐 阮冰

乙型肝炎病毒(HBV)自20世紀(jì)60年代在澳大利亞土著居民血清中被發(fā)現(xiàn)以來，已成為世界性公共衛(wèi)生難題。跟據(jù)WHO最新發(fā)布的全球肝炎報(bào)告顯示，2015年共有2.57億人(約占世界總?cè)丝?.5%)感染HBV，約90萬人因此死亡；全球HBV表面抗原(HBsAg)陽性者中我國約占30%[1]。WHO估計(jì)，若保持現(xiàn)有干預(yù)措施，到2030年我國仍將有6 000萬乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)感染者和68萬乙肝相關(guān)死亡病例[2]。2016年5月，第69屆世界衛(wèi)生大會(huì)發(fā)布了首個(gè)針對(duì)病毒性肝炎的全球策略，即2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅，其核心目標(biāo)是基于2015年的基線數(shù)據(jù)，2030年乙肝新發(fā)感染率減少90%，乙肝相關(guān)病死率減少65%，建議消除病毒性肝炎要從推廣乙肝免疫計(jì)劃、預(yù)防母嬰傳播、提高血制品和注射安全、預(yù)防吸毒人群內(nèi)部的肝炎傳播及提高乙肝的診斷率和治療率5個(gè)方面著手[1]。本文從我國的國情出發(fā)，結(jié)合WHO上述五大措施，從傳染病防控的3個(gè)環(huán)節(jié)(即控制傳染源、切斷傳播途徑和保護(hù)乙肝人群)闡述我國在消除HBV感染道路上取得的成就、面對(duì)的挑戰(zhàn)及努力的方向。

一、保護(hù)易感人群

感染HBV后的臨床轉(zhuǎn)歸取決于病毒本身與宿主免疫功能之間的相互作用，病毒復(fù)制所激發(fā)的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致肝臟的炎癥和損傷[3]。圍生期或兒童時(shí)期感染HBV后，90%的患者將發(fā)展成慢性乙肝，而成人感染HBV后95%可自愈，因此，目前全球HBV現(xiàn)癥感染者大部分來自母嬰傳播和兒童期感染，對(duì)5歲以下兒童的預(yù)防工作是消除乙肝的基本措施[1]。

1.新生兒及兒童計(jì)劃免疫顯著減少乙肝的新發(fā)感染率

我國從1992年開始推行乙肝重組疫苗免疫，于2002年將乙肝疫苗納入擴(kuò)大免疫計(jì)劃，為14歲以下兒童免費(fèi)注射乙肝疫苗。自1992年至2006年，1～59歲人群HBsAg流行率從9.75%下降至7.2%，5歲以下兒童HBsAg流行率從9.67%下降至1.00%。至2014年，1～29歲人群HBsAg流行率已降至2.64%，其中5歲以下兒童HBsAg流行率僅為0.32%[4-6]。上述變化得益于乙肝疫苗免疫計(jì)劃的實(shí)施。我國2008年已實(shí)現(xiàn)WHO要求的2030年兒童乙肝疫苗接種覆蓋率達(dá)90%的目標(biāo)，至2018年，出生24小時(shí)內(nèi)的首劑乙肝疫苗接種覆蓋率達(dá)96%，而3劑全程接種覆蓋率達(dá)99%[7]。采用數(shù)學(xué)模型分析新生兒乙肝疫苗接種對(duì)降低乙肝流行率的獨(dú)立影響，發(fā)現(xiàn)即使是在新生兒首劑和三劑疫苗接種覆蓋率較低的上個(gè)世紀(jì)九十年代，新生兒時(shí)期免疫對(duì)降低HBsAg流行率的貢獻(xiàn)率達(dá)50%，而在2005年出生隊(duì)列中，貢獻(xiàn)率達(dá)到了95%[8]，因此，新生兒普遍接種乙肝疫苗是我國5歲以下兒童HBsAg流行率顯著降低的決定性因素。

2.應(yīng)著手制定適宜的成人免疫策略

與新生兒及兒童相比，我國成人乙肝易感人群數(shù)量龐大。2015年中國疾病預(yù)防控制中心分析了我國成人HBV易感性，發(fā)現(xiàn)15～59歲人群中的HBV易感者比例為37.97%[9]，盡管成人感染HBV后具有良好的自限性，但仍有5%左右的感染者出現(xiàn)慢性化，可能成為傳染源。Pileggi等[10]研究發(fā)現(xiàn)，即使出生時(shí)接受過免疫，18歲以后HBV表面抗體(抗-HBs)轉(zhuǎn)為陰性者超過25%，有必要再次免疫，且再次免疫時(shí)間越早，保護(hù)作用越持久。由于推行成人乙肝免疫需要耗費(fèi)大量的人力、物力和財(cái)力，是否具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益還有待商榷。國內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果表明，對(duì)21～39歲的成年人完成3劑乙肝疫苗接種，收益成本比為1.73，建議對(duì)該年齡段人群進(jìn)行預(yù)防免疫[11]。對(duì)乙肝高風(fēng)險(xiǎn)人群如行血液透析者/器官移植受者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男同性戀/多性伴者、靜脈注射毒品者，接種乙肝疫苗具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益[12]。此外，醫(yī)務(wù)工作者有可能接觸到HBV感染者的血液、精液和陰道分泌物等體液，或接觸到受污染的醫(yī)療用品和設(shè)備，也是HBV感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群。因此，WHO建議為醫(yī)護(hù)人員制定接種乙肝疫苗的國家政策[1]。

目前國內(nèi)成人乙肝疫苗接種覆蓋率低，原因包括疫苗接種費(fèi)用、來回交通費(fèi)用及所花費(fèi)時(shí)間[13]。我們正在研究成人乙肝預(yù)防免疫的成本效用，初步研究結(jié)果表明，實(shí)施成人免疫策略在減少群體乙肝治療成本的同時(shí)可獲得更多質(zhì)量調(diào)整生命年。目前全人群乙肝疫苗接種還欠缺足夠的證據(jù)支持其可行性，但對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行預(yù)防免疫的價(jià)值已被證實(shí)，對(duì)缺乏保護(hù)性抗體的兒童采取加強(qiáng)免疫的政策正在得以推廣。

二、切斷傳播途徑

1.阻斷母嬰傳播效果顯著

我國乙肝傳播途徑以母嬰傳播為主，占40%～50%。除了將乙肝疫苗納入新生兒擴(kuò)大免疫計(jì)劃外，我國還通過孕產(chǎn)婦乙肝篩查對(duì)HBsAg陽性母親娩出的新生兒在24小時(shí)內(nèi)給予首劑乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)、對(duì)符合治療標(biāo)準(zhǔn)妊娠女性在孕晚期給予抗病毒治療等一系列措施，阻斷乙肝的母嬰傳播[14]。至2013年全國妊娠女性HBsAg篩查覆蓋率超過97.4%，97.7%的HBsAg陽性母親的新生兒在出生時(shí)注射了HBIG[15]。這一措施有效阻斷了乙肝的母嬰傳播，但在乙肝病毒高載量且HBV e抗原(HBeAg)陽性的母親中，首劑乙肝疫苗加HBIG免疫預(yù)防的失敗率為9.66%，其嬰兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)高于乙肝病毒低載量且HBeAg陰性母親分娩的嬰兒，且發(fā)現(xiàn)分娩前母親血清HBV DNA水平與母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[16]。

具有妊娠安全性抗病毒藥物的上市使安全降低妊娠期母親HBV DNA水平成為可能。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),妊娠后期服用替諾福韋酯(TDF)可使嬰兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)下降1/3，替比夫定(LdT)治療組與對(duì)照組的母嬰傳播率分別為0%、9.5%[17-18]。2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫恕吨袊腋尾《灸笅雮鞑シ乐沃改稀穂19]，建議對(duì)HBV DNA≥2×105IU/ml的妊娠女性于妊娠24～28周開始服用TDF或LdT，以阻斷母嬰傳播；建議在抗病毒治療后4周及分娩前監(jiān)測肝功能指標(biāo)和HBV DNA水平變化，服用TDF者還需監(jiān)測其腎功能和血磷水平，而服用LdT者則需同時(shí)監(jiān)測肌酸激酶變化；對(duì)妊娠期未進(jìn)行抗病毒阻斷、分娩前HBV DNA≥2×105IU/ml且存在胎兒窘迫、巨大兒及過期妊娠等妊娠女性，可考慮剖宮產(chǎn)。指南還建議母嬰阻斷的停藥時(shí)間可以是產(chǎn)后立即、4周或12周。由于衛(wèi)生資源分布的不平衡，公共衛(wèi)生教育的不足，在偏遠(yuǎn)、農(nóng)村或少數(shù)民族地區(qū)，可能還存在孕產(chǎn)婦乙肝篩查覆蓋率低、出生24小時(shí)內(nèi)首劑乙肝疫苗接種率低等問題。將阻斷乙肝母嬰傳播的措施融入其他衛(wèi)生服務(wù)工作，進(jìn)一步提高阻斷措施的可接受性、效率和覆蓋率，是接下來乙肝防控工作的努力方向[14]。

2.需加強(qiáng)防范HBV經(jīng)血液和性傳播

成人乙肝主要通過血液和性傳播。WHO要求所有的器官捐獻(xiàn)都要經(jīng)過高質(zhì)量的乙肝篩查，同時(shí)杜絕不安全注射行為[1]。我國出臺(tái)了相應(yīng)的政策來提高血制品的安全性，目前所有的血制品都經(jīng)過嚴(yán)格的乙肝標(biāo)志物檢測，包括HBV DNA和HBsAg[20]。隨著一次性注射器的推廣使用，已基本廢棄玻璃注射器的消毒后重復(fù)利用。得益于安全的注射措施加嚴(yán)格的HBV篩查，血制品輸注造成的HBV感染病例在我國已較少發(fā)生。經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播可能成為新時(shí)期HBV血液傳播的主要途徑，如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、共用剃須刀和牙具及醫(yī)療過程中的意外暴露等[21]。與HBV感染者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者、男男同性戀者，其感染HBV的危險(xiǎn)性高。數(shù)學(xué)模型研究結(jié)果顯示，2005～2012年新生兒免疫使得兒童乙肝新發(fā)感染率逐漸降低，但在成年男性和女性中卻呈現(xiàn)出增加的趨勢，而當(dāng)把每次性接觸傳播的可能性參數(shù)設(shè)置為0時(shí)，則表現(xiàn)出明顯的下降[22]，提示性傳播是成年人另一條重要的乙肝傳播途徑。有效阻斷成人HBV傳播的措施，包括提升特定人群的乙肝疫苗接種率、提高公眾對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、在有可能產(chǎn)生體液接觸時(shí)加強(qiáng)防護(hù)工作、在有創(chuàng)操作過程中使用一次性器械、正確處理可能產(chǎn)生體液接觸的公共用品、避免不安全的性行為等。

三、控制和管理傳染源

控制和管理傳染源的重點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)并治療和管理乙肝感染者。WHO 2030計(jì)劃提出要提高乙肝診斷率至90%，提高治療率至80%，據(jù)估計(jì)我國目前只有19%的感染者被診斷，而在有治療適應(yīng)證的患者中，只有10%～11%啟動(dòng)了抗病毒治療[23]。如何檢測出更多潛伏的乙肝感染者進(jìn)而給予抗病毒治療和個(gè)性化管理，是接下來乙肝診療工作的重點(diǎn)。

1.建議開展全人群乙肝篩查

岡比亞的一項(xiàng)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)模型分析結(jié)果表明，在社區(qū)開展成人乙肝篩查(僅檢測HBsAg)可能是一項(xiàng)成本效益較好的干預(yù)措施，而將HBV篩查與其他公共衛(wèi)生干預(yù)措施結(jié)合起來，可能會(huì)獲得更高的成本效益[24]。2009年我國啟動(dòng)了傳染病科技重大專項(xiàng)示范區(qū)項(xiàng)目，在7個(gè)省市設(shè)立乙肝防治研究現(xiàn)場，將HBsAg篩查納入居民免費(fèi)健康體檢項(xiàng)目，做到應(yīng)檢盡檢，提高乙肝診斷率。2019年版指南首次倡導(dǎo)在健康體檢“不涉及入托、入學(xué)和入職”時(shí)進(jìn)行乙肝篩查，同時(shí)要求對(duì)所有妊娠女性和需要手術(shù)、透析及侵入性操作和治療的住院患者進(jìn)行HBV篩查，并對(duì)接受抗腫瘤(化療或放療)、免疫抑制劑或直接抗HCV藥物治療及HIV感染者，篩查HBsAg、HBV核心抗體(抗-HBc)和抗-HBs，對(duì)均陰性者接種乙肝疫苗。

2.開發(fā)新型乙肝標(biāo)志物，監(jiān)測乙肝治療效果

除了提高乙肝篩查覆蓋率，近年在探索新的乙肝血清學(xué)標(biāo)志物方面的研究也取得了不少進(jìn)展。傳統(tǒng)的乙肝監(jiān)測標(biāo)記物主要包括HBsAg和HBV DNA，此外，血清ALT可反映肝臟炎癥程度。這些標(biāo)志物已被廣泛用于評(píng)估抗病毒治療的開始時(shí)機(jī)和治療效果，但在判斷患者的預(yù)后方面不具特異性。HBV再激活和乙肝相關(guān)肝癌發(fā)生的主要原因是受病毒感染的肝細(xì)胞核中存在共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)和整合DNA，而現(xiàn)有的抗病毒治療藥物均不能將其清除。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HBsAg轉(zhuǎn)陰的患者中，發(fā)生肝細(xì)胞性肝癌的概率為36.8/10萬人年[25]。有必要開發(fā)新的HBV監(jiān)測指標(biāo)，并通過多中心高質(zhì)量臨床驗(yàn)證來預(yù)測肝癌發(fā)生或病毒復(fù)燃的風(fēng)險(xiǎn)。

(1)HBV核心相關(guān)抗原(HBcrAg)：HBcrAg由3種病毒蛋白組成，包括HBV核心抗原(HBcAg)、HBeAg和22 kDa前C蛋白(p22Cr)。無論是在抗病毒初治還是經(jīng)治患者中，HBcrAg與cccDNA均有良好的相關(guān)性。既往研究結(jié)果表明HBcrAg水平越高，其發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)越大，HBcrAg水平可預(yù)測治療反應(yīng)、判斷停藥時(shí)間、預(yù)測疾病進(jìn)展和免疫抑制治療中的病毒復(fù)燃情況[26]。日本肝臟學(xué)會(huì)指南已將HBcrAg 3.0 log U/ml作為判斷停藥后病毒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的臨界值，另有研究表明治療前HBcrAg>4.67 log U/ml是肝癌的獨(dú)立預(yù)測因子，而治療后HBcrAg>3.89 log U/ml預(yù)測肝癌的優(yōu)勢比為3.27[27-28]。

(2)HBV前基因組RNA(pgRNA)：pgRNA存在于乙肝患者的血清中，全長3.5 kb，包裹在病毒樣顆粒中，來源于cccDNA，是病毒蛋白翻譯和DNA復(fù)制的模板，血清pgRNA動(dòng)態(tài)變化可反映抗病毒治療過程中的cccDNA變化[29]。若血清pgRNA轉(zhuǎn)陰，可推測肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA被沉默或消除，從而可判斷治療患者的停藥時(shí)機(jī)。臨床隊(duì)列研究結(jié)果顯示，pgRNA水平可預(yù)測停藥后HBsAg逆轉(zhuǎn)和抗病毒治療應(yīng)答情況，pgRNA聯(lián)合HBcrAg可有效預(yù)測HBeAg陽性患者停藥后的臨床復(fù)發(fā)和HBsAg陰轉(zhuǎn)情況[30-31]。

(3)抗-HBc定量：隨著我國自主研發(fā)的新型雙抗原夾心定量免疫分析方法的推廣，抗-HBc定量的臨床意義受到關(guān)注。治療前血清抗-HBc水平越高，抗病毒治療效果越好；抗-HBc水平與ALT水平呈正相關(guān)，ALT異常乙肝患者血清抗-HBc水平更高；此外，血清抗-HBc水平還可用于預(yù)測抗HBV治療停藥后復(fù)發(fā)，并用于HBV感染分期，免疫清除期患者血清抗-HBc水平較免疫耐受期或低復(fù)制期患者高出近10倍[32]。

3.確保應(yīng)治盡治，提高治療效果

(1)抗病毒藥物的發(fā)展：2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》放寬了抗病毒治療的適應(yīng)證[21]。目前臨床常用的抗病毒藥物主要是核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素(IFN)。NAs可以選擇性地抑制HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，我國2015年及2019年版指南均推薦恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)為一線抗病毒用藥，不僅強(qiáng)效低耐藥，而且不良反應(yīng)少，長期治療可改善肝臟組織學(xué)，降低肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，且醫(yī)保報(bào)銷后藥價(jià)合理，不會(huì)對(duì)患者造成太大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但在這兩種藥物被納入國家醫(yī)保藥品目錄之前，因?yàn)樯鐣?huì)經(jīng)濟(jì)因素，拉米夫定、LdT和阿德福韋酯在國內(nèi)的使用較為廣泛，容易出現(xiàn)耐藥性，且加大了耐藥患者的后續(xù)治療難度。近期富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF)已通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)，開始應(yīng)用于臨床，其不良反應(yīng)更小，盡管已被2019年版指南列為一線藥物，但因價(jià)格高而影響推廣[21]。聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)同時(shí)具有抑制病毒復(fù)制和調(diào)節(jié)宿主免疫功能的作用，48周治療后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率約為30%[21]，高于NAs，但其不良反應(yīng)和禁忌證較多，價(jià)格高且需定期注射，使其臨床應(yīng)用受到限制，在WHO 2015發(fā)布的指南中已不推薦IFN為一線治療藥物。

(2)作用于新靶點(diǎn)的新型藥物研究：由于NAs和IFN主要作用于HBV的復(fù)制環(huán)節(jié)，無法清除肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA或與宿主基因組整合的病毒DNA，不能徹底清除宿主體內(nèi)的HBV。近年來，作用于HBV感染不同環(huán)節(jié)的新藥研究越來越多。

Myrcludex B是一種阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞的新型藥物，通過特異性結(jié)合HBV進(jìn)入肝細(xì)胞的功能性受體[鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)]競爭性抑制HBV進(jìn)入宿主細(xì)胞。此外，Myrcludex B還可阻斷已感染肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA池的擴(kuò)增[33]。Myrcludex B聯(lián)合Peg-IFN治療慢性HBV/HDV共感染患者的多中心Ⅱb臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Myrcludex B耐受性好，聯(lián)合治療對(duì)HDV RNA下降作用更強(qiáng)，且在多數(shù)患者中HBsAg下降至測不出的水平[34]。

抑制cccDNA的形成或消除已形成的cccDNA也是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。cccDNA形成的許多關(guān)鍵步驟都需要宿主核酶，包括重組人酪氨酰DNA磷酸二酯酶2 (TDP2)、結(jié)構(gòu)特異性核酸酶(FEN1)和DNA聚合酶K(POLK)，而病毒微脂質(zhì)體的形成需要宿主核組蛋白和其他成分[33]。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敲除TDP2基因可減緩cccDNA形成速度，敲除POLK基因可抑制cccDNA形成，淋巴毒素β受體(LTβR)激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)cccDNA發(fā)生非溶細(xì)胞性降解。新近問世的基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9有可能成為使cccDNA失活的最佳方法，但是其不良反應(yīng)及倫理上的爭論仍是未來需要攻克的難點(diǎn)[35]。

正在進(jìn)行的新藥臨床試驗(yàn)還包括沉默cccDNA表達(dá)或降解病毒RNA的藥物(如GS-5801、JNJ3989)、抑制病毒衣殼組裝的藥物(如ABI-H0731、GLS4)、抑制HBsAg釋放的藥物(如REP 2139、REP 2165)、激活固有免疫和獲得性免疫的藥物或治療性的疫苗(如Inarigivir、TG-1050)等[33]?；蛟S聯(lián)合新的抗病毒藥物和免疫增強(qiáng)治療有望實(shí)現(xiàn)乙肝治愈。

(3)探索乙肝功能性治愈:乙肝功能性治愈又稱臨床治愈，是指停止治療后血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測不到、HBeAg陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、肝臟炎癥出現(xiàn)緩解和肝組織病理學(xué)改善的狀態(tài)[36]。通過合理使用現(xiàn)有抗病毒藥物，實(shí)現(xiàn)乙肝功能性治愈，是現(xiàn)階段可及的理想治療目標(biāo)。國內(nèi)外研究結(jié)果均證實(shí)，與單一NAs治療相比，同時(shí)給予NAs和Peg-IFN聯(lián)合治療或在NAs治療過程中添加Peg-IFN序貫聯(lián)合治療，可提高乙肝功能性治愈的概率[37]，但仍需要開展多中心大樣本臨床研究以明確功能性治愈的合適群體、聯(lián)合治療方案及療程、預(yù)測指標(biāo)、臨床治愈的持久性、機(jī)體免疫學(xué)變化等。2018年中國肝炎防治基金會(huì)發(fā)起“中國慢性乙型肝炎臨床治愈(珠峰)工程項(xiàng)目”，計(jì)劃在全國3年內(nèi)入組處于不同HBV感染階段的乙肝患者3萬例，通過NAs(不包括LdT)短程或全程聯(lián)合Peg-IFN治療，開展慢性乙肝功能性治愈研究，積極探索、優(yōu)化慢性乙肝臨床治愈的路徑。

4.乙肝患者的綜合管理

在抗病毒治療過程中，需要定期監(jiān)測隨訪乙肝患者治療效果、用藥依從性、耐藥情況和不良反應(yīng)，即使抗病毒治療能夠結(jié)束，仍需繼續(xù)隨訪，以盡早發(fā)現(xiàn)病毒反跳及監(jiān)測肝硬化、肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于尚未具備抗病毒治療指征的HBV攜帶狀態(tài)患者，存在病毒激活出現(xiàn)肝炎活動(dòng)或發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，也需要對(duì)其進(jìn)行定期隨訪。但由于患者依從性差、對(duì)乙肝疾病的認(rèn)知不足、社會(huì)存在乙肝歧視問題等原因，目前我國乙肝患者的管理系統(tǒng)很不完善[38]。WHO建議建立一個(gè)以監(jiān)測數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的戰(zhàn)略信息系統(tǒng)來指導(dǎo)乙肝防治相關(guān)政策的制定和執(zhí)行[1]。我國已建立國家傳染病專項(xiàng)示范區(qū)項(xiàng)目信息云平臺(tái)，不斷收集各示范現(xiàn)場的乙肝流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，逐步形成全國乙肝患者數(shù)據(jù)庫，從而更全面地管理現(xiàn)存乙肝患者。隨著我國醫(yī)改工作的深入和家庭醫(yī)生簽約服務(wù)覆蓋面的擴(kuò)大，借鑒高血壓、糖尿病的社區(qū)管理經(jīng)驗(yàn)，以社區(qū)為基礎(chǔ)的乙肝健康管理可能成為新型管理模式。我們課題組正在浙江省示范區(qū)推行一種新的乙肝管理模式——基于醫(yī)共體/家庭醫(yī)生簽約服務(wù)的乙肝感染者隊(duì)列精準(zhǔn)管理，該模式依托區(qū)域緊密型醫(yī)共體建設(shè)，多途徑匯聚與下沉醫(yī)療技術(shù)及防控資源，糾正長期以來醫(yī)療供給側(cè)的結(jié)構(gòu)性錯(cuò)位，助推乙肝分級(jí)診療；與此同時(shí)，在社區(qū)開展乙肝單病種簽約活動(dòng)，建立“患者組織”，通過健康互動(dòng)平臺(tái)，對(duì)接“醫(yī)生集團(tuán)”，同步打造醫(yī)療服務(wù)體系、自我管理體系，開展有針對(duì)性的健康管理。在此過程中，引入第三方組織，線上線下結(jié)合，互相賦能，產(chǎn)生更大的邊際效應(yīng)。

綜上所述，我國為消除病毒性肝炎實(shí)施了很多政策，包括將乙肝疫苗納入新生兒擴(kuò)大免疫計(jì)劃、嚴(yán)格血制品管理提高血制品安全、擴(kuò)大乙肝篩查范圍、降低抗病毒藥物價(jià)格并納入國家醫(yī)保藥品目錄等，顯著降低了乙肝新發(fā)感染率，緩解了患者病情。模型預(yù)測繼續(xù)現(xiàn)有干預(yù)措施，到2030年乙肝新發(fā)感染率比2015年降低88%，距離WHO提出90%的目標(biāo)并不遠(yuǎn)。然而HBV相關(guān)死亡人數(shù)將從57萬增加到68萬[2]，要達(dá)到乙肝相關(guān)病死率降低至65%的目標(biāo)還有很大挑戰(zhàn)。

HBV感染的主要死因是其導(dǎo)致的終末期并發(fā)癥，如肝硬化、肝癌，可以從以下幾個(gè)方面著手降低乙肝死亡風(fēng)險(xiǎn)。第一，提高乙肝的診斷率和治療率，分別達(dá)到90%和80%的目標(biāo)值，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，延緩疾病進(jìn)展；第二，加快研究乙肝病情監(jiān)測指標(biāo)和新型治療藥物，并通過真實(shí)世界臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)判，追求乙肝功能性治愈甚至完全治愈；第三，做好乙肝患者管理工作，探索在社區(qū)開展乙肝單病種簽約服務(wù)，同時(shí)創(chuàng)建乙肝患者自我管理模式，提高患者治療依從性和對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。此外，開展成人或高風(fēng)險(xiǎn)人群預(yù)防免疫工作以阻斷HBV傳播、加強(qiáng)宣教以提高人群對(duì)乙肝的防范意識(shí)并消除乙肝歧視現(xiàn)象對(duì)乙肝的消除也至關(guān)重要。最后，政府部門、科研工作者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和健康保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)應(yīng)聯(lián)合起來，將乙肝患者的健康管理與服務(wù)融入相關(guān)衛(wèi)生政策，朝著消除乙肝的目標(biāo)共同努力。