呂佳璇 李月紅

慢性腎臟病(CKD)已成為全球流行公共健康疾病之一[1]。因動脈粥樣硬化和內(nèi)皮損傷增加、腎素-血管緊縮素-醛固酮系統(tǒng)激活、蛋白C代謝改變、糖蛋白Ib表達改變、激活物抑制因子1與組織型纖溶酶原激活物比值改變及脂蛋白(a)抑制纖溶酶作用改變等可引起高凝狀態(tài)，流行病學(xué)研究結(jié)果顯示CKD患者是血栓栓塞性疾病的高發(fā)人群。與腎功能正常人群比較，估算的腎小球濾過率(eGFR)<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險增加1.60倍，反復(fù)復(fù)發(fā)血栓率增加1.83倍，總體死亡率增加1.70倍[2]。尿毒癥毒素、血小板花生四烯酸代謝異常、血管性血友病因子改變、細胞內(nèi)二磷酸腺苷和5-羥色胺降低均會使CKD患者出血風(fēng)險增加[3]。

近年來新型抗凝藥物和抗血小板聚集藥物不斷出現(xiàn)，可用于預(yù)防及治療腎功能正?；颊叩乃ㄈ约膊?，多數(shù)抗凝和抗血小板聚集藥物通過腎臟代謝，腎功能不全患者可因藥物蓄積增加出血風(fēng)險。但較多大型臨床試驗中沒有納入嚴重腎功能不全的患者，因此針對CKD患者的抗凝和抗血小板治療意見并不十分明確，醫(yī)生不恰當(dāng)?shù)慕K止CKD患者抗凝和抗血小板治療會增加其血栓事件的風(fēng)險，因此，腎功能受損患者的抗凝和抗血小板治療需在個體化的同時評估血栓和出血風(fēng)險。

一、抗凝和抗血小板聚集藥物

1.抗凝藥物

(1)傳統(tǒng)口服抗凝藥物：維生素K拮抗劑華法林治療窗窄、起效晚、需規(guī)律監(jiān)測凝血功能，藥代動力學(xué)個體差異大、易受其他藥物及食物干擾等。相關(guān)研究結(jié)果顯示，嚴重腎功能不全[eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達標(biāo)時間短，INR>3患者比例高，發(fā)生大出血的風(fēng)險較高。

(2)非維生素K口服抗凝藥(NOAC)：也稱直接口服抗凝藥(DOAC)，是直接凝血因子抑制劑，對凝血因子選擇性高、無需監(jiān)測、藥物劑量固定且起效快，但其半衰期短、停藥后失效快、無特異性拮抗劑、價格較高。腎功能不全患者應(yīng)進行劑量調(diào)整[4]，見表1。目前在重度CKD或透析人群中的研究非常有限，阿哌沙班(經(jīng)腎排泄的比例為27%)和依度沙班(經(jīng)腎排泄的比例為35%)對中度腎功能減退者的安全性較達比加群和利伐沙班高，出血風(fēng)險低。

(3)普通肝素(UFH)：通過激活抗凝血酶Ⅲ間接作用于多個凝血因子，常用于動脈和靜脈血栓疾病的預(yù)防和治療，普通肝素出血風(fēng)險隨劑量和年齡的增加而增加，有出血、血小板減少等不良反應(yīng)。老年患者和腎功能不全患者普通肝素治療時，需密切監(jiān)測活化部分凝血活酶時間。

(4)低分子肝素(LMWH)：為二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生的片段，出血發(fā)生率低于普通肝素，生物利用度高，半衰期長，一般無需監(jiān)測凝血指標(biāo)，有血小板減少風(fēng)險。藥代動力學(xué)結(jié)果證實依諾肝素抗Xa因子活性與肌酐清除率呈負相關(guān)，肌酐清除率每增加1 ml/min，抗Xa因子活性減少3 IU/L。建議若內(nèi)生肌酐清除率(CCr)≥90 ml/min，應(yīng)密切觀察有無出血傾向，無需調(diào)整劑量。若CCr為30～60 ml/min，建議應(yīng)用推薦劑量的75%；若CCr<30 ml/min建議應(yīng)用推薦劑量的50%[5]。

表1 不同eGFR的腎功能不全患者口服抗凝藥劑量調(diào)整

(5)靜脈直接凝血酶抑制劑：來匹盧定、地西盧定、比伐盧定及阿加曲班被FDA批準(zhǔn)用于嚴重腎功能損害患者，但需加強凝血功能監(jiān)測，并根據(jù)腎功能減少劑量。阿加曲班用于嚴重腎功能損傷患者時無需減少劑量，是腎功能不全患者使用直接凝血酶抑制劑類藥物的首選。

2.抗血小板聚集藥物

(1)環(huán)氧化酶抑制劑：代表藥物為阿司匹林，通過選擇性抑制血栓素A2合成，阻止血管收縮和血小板聚集，在小腸中廣泛吸收。一項日本研究結(jié)果表明低劑量阿司匹林治療沒有減少eGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1或<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者缺血性終點事件的發(fā)生，但是減少了eGFR為60～89 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者的缺血性事件發(fā)生[6]。對透析患者血栓事件的預(yù)防作用尚缺乏大規(guī)模、多中心、隨機對照臨床研究。有學(xué)者認為透析患者存在阿司匹林等抗血小板聚集藥物抵抗，使得其在血栓預(yù)防中的療效有限[7-8]。

(2)ADP受體拮抗劑：代表藥物為氯吡格雷，主要在肝臟代謝。CREDO試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，氯吡格雷可減少正常腎功能組患者死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生，但在CKD 2～4期組患者中可能表現(xiàn)出相反的趨勢[9]。

替卡格雷是一種新型的抗血小板聚集藥物，可逆性結(jié)合P2Y12受體。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)替卡格雷對CKD患者主要復(fù)合終點事件(心血管死亡、心肌梗死和12個月內(nèi)發(fā)生卒中)的發(fā)生率從22.0%減少為17.3%[10]。與氯吡格雷組相比，替卡格雷組CKD3～4期患者大出血、致死性出血和非冠狀動脈旁路移植術(shù)相關(guān)的大出血沒有明顯增加。

二、CKD患者常見疾病的抗凝和抗血小板治療

1.腎病綜合征(NS)：動脈和靜脈血栓是NS的重要并發(fā)癥。華法林是靜脈血栓一級預(yù)防及二級預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但給藥24 h后才出現(xiàn)抗凝效果，半衰期約為72 h，因此需與低分子肝素重疊使用3天以上[11]。肝素與低分子肝素也是常用藥物，但與華法林一樣，肝素的出血風(fēng)險偏高，治療方案及監(jiān)測復(fù)雜。低分子肝素出血風(fēng)險低，且?guī)ж撾姾?，可修?fù)腎小球基底膜[12]。阿司匹林作為抗血小板聚集藥物，對NS患者耐藥性增加，可能與高膽固醇血癥有關(guān)[13]。氯吡格雷具有減輕血小板釋放的炎癥介質(zhì)對腎小球基底膜損傷的作用。雙嘧達莫可協(xié)同降低腎小球內(nèi)壓力、減少腎小球球內(nèi)血栓及擴張腎小球血管，有效減少尿蛋白，減緩腎功能損害。DOAC給藥方便、起效迅速，目前利伐沙班、達比加群等藥物已在NS患者血栓預(yù)防及治療方面也有一定的應(yīng)用。

2.血液透析：目前普通肝素(UFH)及低分子肝素(LMWH)是國內(nèi)外常用的抗凝劑[14]。UFH作為血液透析抗凝劑，推薦在透析前給予首劑量0.3～0.5 mg/kg，追加5～10 mg/h，可間歇給藥或持續(xù)給藥。長期應(yīng)用UFH可能會導(dǎo)致高甘油三酯血癥及骨質(zhì)疏松。少數(shù)報道表明UFH還具有引起脫發(fā)[15]、激活內(nèi)皮細胞、粘附分子及血小板等不良反應(yīng)。血液透析時LMWH應(yīng)直接靜脈注入患者體內(nèi)，推薦在血液透析開始前30 min給患者單劑量靜脈注射，一般劑量為60～80 U/kg，4小時內(nèi)治療可不追加劑量。存在明確出血性疾病、明顯出血情況或凝血功能異常的患者，推薦阿加曲班、枸櫞酸鈉作為抗凝藥物。

3.心房顫動(AF)：CKD患者常發(fā)生AF，血液透析患者中AF患病率為8%～34%，是一般人群的10～20倍[16]。多項隨機對照研究建議，eGFR≥59 ml·min-1·(1.73 m2)-1且非瓣膜病性心房顫動腦卒中危險評分(CHADS2評分)分值為1或以上的非瓣膜性AF患者應(yīng)采用抗血栓治療。NOAC對此類患者有與華法林相同的安全性，且比華法林抗血栓治療更有效[17]。eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者不論CHADS2分值多少，均需個體化評估其栓塞事件的減少是否超過出血事件的增加，若需要抗凝治療，因華法林使用經(jīng)驗豐富，優(yōu)選華法林作為抗凝藥物(治療目標(biāo)為INR 2～3)。對于決定進行抗凝治療但不使用華法林的患者，推薦使用阿哌沙班，避免使用達比加群(80%以上依賴腎功能清除)。不建議透析患者為了預(yù)防栓塞事件而進行抗凝治療，有限的研究數(shù)據(jù)沒有發(fā)現(xiàn)從預(yù)防血栓栓塞的治療中得到獲益，且發(fā)生出血的風(fēng)險相似或更高，見表2。

對于大多數(shù)應(yīng)用抗凝藥物(華法林或NOAC藥物)的患者再給予阿司匹林治療，在預(yù)防心血管疾病的額外保護作用極少。對于特定冠狀動脈性心臟病(如急性冠脈綜合征或接受冠狀動脈支架)患者，聯(lián)合治療可能是合理的，但會增加其發(fā)生嚴重出血的風(fēng)險。

4.冠狀動脈疾?。篊KD是發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的獨立危險因素[18]。以eGFR 95 ml·min-1·(1.73 m2)-1為參照[19]，eGFR為60 ml·min-1·(1.73 m2)-1、45 ml·min-1·(1.73 m2)-1及15 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，心血管疾病死亡風(fēng)險比分別為1.11、1.73和3.08。有關(guān)CKD患者應(yīng)用抗血小板治療的效果和安全性數(shù)據(jù)較少，一項Meta分析結(jié)果表明,與安慰劑組或未接受治療組比較，抗血小板治療組致死性或非致死性心肌梗死發(fā)病率明顯降低(6.7%比7.0%)，但同時大出血的發(fā)生率也明顯增加(4.4%比2.9%)。因此專家建議對CKD患者使用抗血小板聚集藥物預(yù)防心血管疾病時應(yīng)個體化分析，綜合考慮患者CHD和出血的總體風(fēng)險。對大部分CKD患者，低劑量阿司匹林(81 mg/d)是安全的，透析患者有關(guān)使用阿司匹林治療的效果缺乏數(shù)據(jù)，一些大型觀察性研究結(jié)構(gòu)表明，應(yīng)用阿司匹林可能與心血管死亡或心血管不良事件的增加有關(guān)[20]。

表2 AF合并CKD患者抗凝藥物選擇

綜上，CKD患者因凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致血栓和出血風(fēng)險較一般人群明顯升高，抗凝和抗血小板治療需要個體化平衡臨床收益風(fēng)險比，根據(jù)腎功能不同程度選擇合適的藥物種類及劑量。