葉啟寶 馬維青 陳麗

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和人們生活方式改變，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)生率越來越高，已成為我國乃至全球第一大慢性肝臟疾病，NAFLD不僅可以導(dǎo)致肝臟不良結(jié)局，而且還與代謝綜合征(MS)、2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病及結(jié)直腸腫瘤等的發(fā)生密切相關(guān)[1-2]，嚴重危害人類健康。T2DM和NAFLD由于具有共同的危險因素而常并存。流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，普通成人的NAFLD患病率為6.3%～45.0%(中位數(shù)25.2%，95%CI22.1%～28.7%)[3],而在T2DM患者中NAFLD的發(fā)生率高達60%～80%[4]。因此，我們亟需高度重視T2DM合并NAFLD帶來的不良后果。近年來的研究表明，在健康體檢人群中，血清尿酸(SUA)水平與NAFLD的發(fā)病率密切相關(guān)[5-7]，而在糖尿病患者中兩者的關(guān)系尚不十分明確，本研究通過探討T2DM患者SUA水平與NAFLD的相關(guān)性，旨在為臨床防治T2DM的相關(guān)肝臟不良結(jié)局提供理論依據(jù)。

對象與方法

1.對象：收集2015年6月～2018年6月于我科住院的T2DM患者550例，其中男340例，女210例，年齡40～77歲。根據(jù)是否合并NAFLD將其分為兩組：T2DM不伴NAFLD組342例，男206例，女136例，平均年齡(62.4±11.3)歲。T2DM伴NAFLD組208例，男134例，女74例，平均年齡(53.5±13.8)歲。T2DM診斷符合1999年WHO標準；NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》中的標準[8]。排除標準：(1)糖尿病急性并發(fā)癥、感染、近期手術(shù)及創(chuàng)傷等應(yīng)激情況；(2)病毒性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病、遺傳性肝病、自身免疫性肝病、妊娠和哺乳、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、脂質(zhì)萎縮性糖尿病等；(3)其他使用影響SUA水平的藥物等。

2.方法：收集所有入組患者的身高、體重，計算BMI；測量其晨起安靜狀態(tài)下血壓。應(yīng)用美國BECKMAN DXC800型全自動生化分析儀檢測ALT、AST、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、SUA、血肌酐(SCr)、尿蛋白/肌酐(ACR)。應(yīng)用德國BIO-RADD-10型高壓液相分析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)。由專業(yè)的影像學(xué)醫(yī)師應(yīng)用飛利浦IU22彩色超聲診斷儀對所有患者進行腹部超聲檢查。估算的腎小球濾過率[eGFR，ml·min-1·(1.73 m2)-1]=175×SCr(μmol/L)-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742(女性)。

結(jié) 果

1.兩組患者的臨床資料比較：與T2DM不伴NAFLD組比較，T2DM伴NAFLD組患者的年齡較低、糖尿病病程較短，SUA、BMI、AST、ALT、γ-GT、TG、TC、LDL-C水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。但兩組間其他指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.T2DM患者SUA水平與NAFLD患病風(fēng)險的logistic回歸分析結(jié)果：根據(jù)SUA水平四分位數(shù)將550例T2DM患者分為4組：Q1組(≤233.6 μmol/L)132例、Q2組(233.7～298.0 μmol/L)130例、Q3組(299.0～336.0 μmol/L)140例和Q4組(≥337.0 μmol/L)148例。4組NAFLD患病率分別為27.3%(36/132)、36.2%(47/130)、40%(56/140)和46.6%(69/148)，4組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.56，P=0.009)。logistic回歸分析結(jié)果顯示，隨著SUA水平升高，發(fā)生NAFLD的風(fēng)險增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。校正相關(guān)因素后結(jié)果顯示，Q4組NAFLD的患病風(fēng)險明顯高于Q1組(OR=3.07，95%CI1.56～7.37)。見表2。

討 論

有研究表明，高SUA水平是健康人群發(fā)生NAFLD的獨立危險因素，隨著SUA水平升高，NAFLD發(fā)生風(fēng)險也相應(yīng)增加[6]。即使SUA水平在正常參考值范圍內(nèi)，SUA水平升高仍然是NAFLD發(fā)病的一項危險因素[9]。近年來發(fā)現(xiàn)SUA作為體內(nèi)嘌呤的代謝產(chǎn)物，與肥胖和糖代謝、脂代謝紊亂密切相關(guān)。肥胖及T2DM患者的SUA水平顯著高于正常人群，且SUA水平升高也是心腦血管疾病的獨立危險因素[10]。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 T2DM患者SUA水平與NAFLD患病風(fēng)險的logistic回歸分析結(jié)果

NAFLD作為MS的組分之一，與肥胖、脂代謝異常、糖代謝異常等MS各組分密切相關(guān)，被認為是MS在肝臟的表現(xiàn)[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM伴NAFLD組患者的BMI、ALT、AST、γ-GT、TC、TG和LDL-C水平均明顯高于不伴NAFLD組，也證實了NAFLD與MS密切相關(guān)。兩組間HbA1c和血壓比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是因為患者在納入研究前接受了控制血壓、血糖的治療。高水平SUA和NAFLD常同時存在于T2DM患者中，但目前兩者之間的關(guān)系尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM伴NAFLD組患者的SUA水平明顯高于T2DM不伴NAFLD組，且NAFLD的患病率隨著SUA水平的升高而逐漸增高。校正相關(guān)影響因素后，SUA水平升高仍然是T2DM患者發(fā)生NAFLD的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果一致[13]。考慮其可能機制為：尿酸可誘導(dǎo)胰島素抵抗(IR)和體內(nèi)外胰島信號損傷，直接誘導(dǎo)肝細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，而IR可進一步導(dǎo)致肝細胞內(nèi)脂肪過量沉積[14]。IR還可引起體內(nèi)尿酸生成增多及排泄障礙，進一步導(dǎo)致高尿酸血癥，且IR同時參與NAFLD的發(fā)生[15]。尿酸通過激活肝細胞內(nèi)的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性體的信號通路，進一步誘發(fā)慢性炎癥，促進NAFLD發(fā)生[16]。此外，尿酸還可誘導(dǎo)肝細胞內(nèi)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)的表達，進而促進脂質(zhì)合成酶的表達及肝細胞脂肪堆積[17]。

綜上，T2DM患者的SUA水平與NAFLD發(fā)生密切相關(guān)，SUA水平升高是T2DM患者發(fā)生NAFLD的獨立危險因素。SUA水平可作為預(yù)測T2DM合并NAFLD的一項篩查指標。因此，對于T2DM合并NAFLD患者，臨床上除了強調(diào)降糖、降壓、調(diào)脂等治療外，還應(yīng)關(guān)注其SUA水平。合并高尿酸血癥患者應(yīng)通過改善生活方式(包括低嘌呤飲食、控制體重、戒煙限酒)及早期干預(yù)，防止脂肪肝發(fā)生發(fā)展。而NAFLD也會加劇糖、脂代謝紊亂，從而加重T2DM并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，因此早期發(fā)現(xiàn)和治療NAFLD也有利于改善糖尿病患者的預(yù)后。但本研究為一項橫斷面調(diào)查，明確SUA與NAFLD的因果關(guān)系尚需大樣本的前瞻性研究進一步探討。