孫奇,李倜,李姣,盧天蛟,潘立民

(1.哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150076; 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001)

兒童抽動(dòng)障礙的發(fā)病既與遺傳、精神因素有關(guān)又與神經(jīng)、免疫、環(huán)境、心理等因素的綜合作用有關(guān)[1]。根據(jù)最新的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明,我國(guó)兒童抽動(dòng)障礙的發(fā)病率約為6.1%[2]。本病最開(kāi)始可能是對(duì)某些刺激的反應(yīng)，日久成為習(xí)慣性抽動(dòng)[3]。對(duì)兒童抽動(dòng)障礙的治療，西醫(yī)治療此病均以控制癥狀的發(fā)展為主，通過(guò)神經(jīng)通道阻滯從而抑制多巴胺受體達(dá)到控制抽動(dòng)等癥狀發(fā)作程度、次數(shù)，其中最常用的化學(xué)藥物是氟哌啶醇、泰必利等，但癥狀易反復(fù)而且副反應(yīng)比較明顯[4-5]。近年來(lái)中醫(yī)兒科專家采用中醫(yī)、中藥治療取得了較好的療效[6]。菖麻熄風(fēng)片為國(guó)醫(yī)大師盧芳的經(jīng)驗(yàn)方劑研制而成，常規(guī)劑量、常規(guī)療程治療4歲以上的患兒療效良好及安全性可靠[7]。 由于臨床上4歲以下患兒逐年增加，筆者工作中經(jīng)常超劑量、超療程應(yīng)用菖麻熄風(fēng)片，本試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)菖麻熄風(fēng)片增加劑量和延長(zhǎng)療程治療低齡患兒抽動(dòng)障礙的治療效果及安全性指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取來(lái)自2014年5月—2020年5月于哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院就診的80例抽動(dòng)障礙患兒，將其隨機(jī)分為對(duì)照組(40例)和治療組(40例)，兩組患兒的一般性資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明兩組組間數(shù)據(jù)具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組兒童抽動(dòng)障礙基線特征

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

確診符合國(guó)際疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)第十版(ICD-10)精神與行為障礙分類中的抽動(dòng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡2～3歲，男女不限；(3)病程在3～6個(gè)月;(4)未持續(xù)服用安神鎮(zhèn)靜劑，具有良好依從性，并無(wú)禁忌癥;(5)患兒家屬知情并簽署知情同意書(shū);(6)美國(guó)耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)分量表(The Yale Global ticSeverity Scale,YGTSS)[9]得分≥25分。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)原發(fā)、繼發(fā)性癲癇、風(fēng)濕性舞蹈病、缺血缺氧性腦病、先天精神發(fā)育遲滯、肝豆?fàn)詈俗冃?、手足徐?dòng)癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、惡性腫瘤等疾病者;(2)有心臟、肝臟、腎臟等器官的嚴(yán)重疾病者;(3)患有精神及意識(shí)障礙而不能完成研究者;(4)近兩個(gè)月參加過(guò)其他試驗(yàn)者或近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)精神類藥物者;(5)對(duì)本試驗(yàn)藥物過(guò)敏，有禁忌癥。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)中途不能繼續(xù)參加試驗(yàn)者;(2)依從性差，不能良好遵循試驗(yàn)要求者。

1.6 治療方法

對(duì)照組：口服氟哌啶醇片(寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，H33020585,2 mg)初始劑量0.03 mg(kg·d)，每10日增加0.025～0.05 mg/(kg·d)，最高劑量量不超過(guò)0.15 mg/(kg·d)，療程為8周。試驗(yàn)組：口服菖麻熄風(fēng)片(黑龍江濟(jì)仁藥業(yè)生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20140013)每日3次研粉沖服，根據(jù)患者的耐受和依從性由每次1片，1周內(nèi)逐漸增加至每次3片，療程為8周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量對(duì)比

抽取靜脈血3.5 mL，并離心3 000 r/min，經(jīng)離心后將血清2.5 mL送到實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，全部應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)兩組患兒治療前后血清中多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(noradrenalin,NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)水平變化。所有試劑盒均購(gòu)于中國(guó)武漢博士德生物有限公司，皆按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.7.2 癥狀及體征評(píng)價(jià)

采用美國(guó)耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(YGTSS)進(jìn)行，其中包括運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言兩大項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目又可分為包括抽動(dòng)類型、抽動(dòng)頻率、抽動(dòng)強(qiáng)度、復(fù)雜程度、干擾程度5小選項(xiàng)，采用0～5級(jí)評(píng)分方法判定，總分為50分，分?jǐn)?shù)越高者提示癥狀程度越嚴(yán)重;嚴(yán)重程度總分=運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)總得分+發(fā)聲抽動(dòng)總得分+綜合損傷得分。

1.7.3 臨床療效評(píng)定

基本痊愈：YGTSS評(píng)分中減分率>81%者；顯效：YGTSS評(píng)分中的減分率31%～80%者;有效:YGTSS評(píng)分中的減分率30%～70%者;無(wú)效:未達(dá)到上述的有效標(biāo)準(zhǔn)者;以基本痊愈+顯效+有效合并計(jì)算總有效率。

1.7.4 TESS副反應(yīng)量表評(píng)價(jià)

采用1973年美國(guó)NIMH編制的TESS副反應(yīng)量表評(píng)價(jià)兩組患兒治療的副反應(yīng)，將34項(xiàng)癥狀分別歸納為6組癥狀，其中包括行為不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果、心血管系統(tǒng)反應(yīng)及其他反應(yīng)。副反應(yīng)的嚴(yán)重程度按0～4級(jí)評(píng)分，其中0分為無(wú)該項(xiàng)癥狀;1分為偶然有該項(xiàng)癥狀;2分為輕度反應(yīng)，不影響正常功能;3分為中度反應(yīng)，對(duì)正常功能有某種損害或影響;4分為重度。各分值累加總和，分值越高者，說(shuō)明副作用程度越大[10]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SAS 9.4版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于連續(xù)變量，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)描述，組間數(shù)據(jù)比較用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)，組內(nèi)數(shù)據(jù)比較用配對(duì)T檢驗(yàn)；對(duì)于分類變量數(shù)據(jù)，采用頻數(shù)表示，用卡方分析或者Fisher'sexact檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒血清單胺類遞質(zhì)水平比較

治療前，兩組患者的DA、NE、5-HT無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療后，兩組患者的DA、5-HT均低于治療前水平(P<0.05)，對(duì)照組NE水平下降不顯著(P>0.05)。組間比較結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組的NE水平低于對(duì)照組(P<0.05)，而DA、5-HT高于對(duì)照組(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后血清DA、NE、5-HT含量比較

2.2 兩組患兒的YGTSS量表得分比較

治療前，兩組患者的YGTSS評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療2、4、8周后，兩組患者的YGTSS評(píng)分均低于治療前水平(P<0.05)。組間比較結(jié)果顯示，治療4、8周后，試驗(yàn)組的YGTSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后各時(shí)間點(diǎn)YGTSS量表得分分)

2.3 兩組患兒的療效綜合比較

治療8周后，試驗(yàn)組的總有效率為95.0%，對(duì)照組的總有效率為65.5%，且試驗(yàn)組的總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒不同治療時(shí)間療效比較 (例，%)

2.4 兩組患兒的不良反應(yīng)(TESS評(píng)分)比較

治療2周、4周、8周后，試驗(yàn)組的TESS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒治療前后各時(shí)間點(diǎn)TESS量表得分比較 (分,

3 討論

抽動(dòng)障礙的癥狀、體征是以“動(dòng)”為主要臨床特點(diǎn)[11]，小兒肝常有余,風(fēng)木易被擾動(dòng),致使內(nèi)風(fēng)斡旋,變生此病[12]。病因病機(jī)均與肝有關(guān)，屬于中醫(yī)學(xué)“肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)”范疇。因肝為剛臟，體陰而用陽(yáng)，故肝病容易生風(fēng)，其次，“風(fēng)勝則動(dòng)”故曰肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，又因“風(fēng)邪善行而數(shù)變”，風(fēng)邪致肝之筋脈失于濡養(yǎng)，故見(jiàn)筋瞤肉惕等上述抽動(dòng)癥狀。歷代醫(yī)家大多把本病歸屬于“抽搐”“肝風(fēng)”“慢驚風(fēng)”“筋惕肉瞤”“瘛疭”等范疇[13]。

菖麻熄風(fēng)片是由國(guó)醫(yī)大師盧芳的經(jīng)驗(yàn)方劑開(kāi)發(fā)并上市而成。方中白芍是君藥，具有養(yǎng)血柔肝、止痙緩急、平抑肝風(fēng)之效，為熄風(fēng)止動(dòng)之要藥。天麻亦為君藥，善入肝經(jīng)，具有熄風(fēng)止痙功效，天麻又名定風(fēng)草，《本草綱目》中記載治肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)之神藥也。石菖蒲為方中臣藥，專入心經(jīng)，因心為五臟六腑之大主，心動(dòng)則五臟皆搖，若肝風(fēng)擾動(dòng)心神，則神不自主而發(fā)聲和言語(yǔ)異常、穢語(yǔ)等。本藥有助主藥熄風(fēng)止動(dòng)之功效，另有舒心氣，益心志，暢心神，不迷惑，不忘之作用，可治煩躁、沖動(dòng)、任性等癥，可謂增智止動(dòng)之妙。遠(yuǎn)志亦為臣藥，入心經(jīng)而有開(kāi)竅醒腦之功，助主藥以通閉利心臟。珍珠母為方中佐藥，入肝經(jīng)，具有平肝潛陽(yáng)、熄風(fēng)止痙之效。以上五味，二主二臣一佐，共奏平肝熄風(fēng)，解痙止動(dòng)，寧心益智作用，故抽動(dòng)障礙可有效控制。

菖麻熄風(fēng)片中白芍、天麻、遠(yuǎn)志皆為政府選定的藥食同源品種，從中藥本身的四氣五味及毒性分析，本方的藥物屬于平和無(wú)毒之品，臨床應(yīng)用飲片的藥量遠(yuǎn)超此藥品說(shuō)明書(shū)用量，經(jīng)過(guò)多年臨床驗(yàn)證療效和安全性確切，但由于藥品說(shuō)明書(shū)的原因，臨床醫(yī)生及患方對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用法、用量的使用有所顧慮和擔(dān)憂，故進(jìn)行本試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證菖麻熄風(fēng)片超劑量、長(zhǎng)療程、對(duì)低齡兒童的療效及安全性。

兒童抽動(dòng)障礙的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，但相對(duì)較一致的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為可能與體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂有關(guān)系，如去甲腎上腺素(NE)，多巴胺(DA), 5-羥色胺(5-HT)等遞質(zhì)在腦內(nèi)的信號(hào)傳遞具有相關(guān)性。西醫(yī)治療大多選擇給予抑制多巴胺遞質(zhì)合成或產(chǎn)生拮抗的藥物，其首選西藥為氟哌啶醇，但常常因?yàn)榛純旱哪挲g偏小，對(duì)此類藥物的耐受性較差，副反應(yīng)多，易出現(xiàn)錐體外系癥候群等不良反應(yīng)[14-15]。本研究顯示，菖麻熄風(fēng)片可改善 DA、NE、5-HT的水平與治療前比較(P<0.05)，其中對(duì)于NE水平的影響與對(duì)照組比較差異顯著，對(duì)于DA、5-HT的影響與對(duì)照組相比差異不顯著(P>0.05)，由于天麻多糖，白芍提取物、遠(yuǎn)志皂苷對(duì)大腦單胺類遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用[16-18]。因此推論，菖麻熄風(fēng)片對(duì)于抽動(dòng)障礙的起效機(jī)制可能與其干預(yù)神經(jīng)遞質(zhì)含量這個(gè)環(huán)節(jié)的生物化學(xué)基礎(chǔ)有關(guān)系，從生物化學(xué)角度揭示中藥治療抽動(dòng)障礙的機(jī)理與改善神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂有關(guān)，為今后臨床應(yīng)用和推廣提供科學(xué)的參考依據(jù)。試驗(yàn)組在YGTSS評(píng)分方面與治療前比較改善明顯(P<0.05)，試驗(yàn)組8周末的評(píng)分優(yōu)于2周末，而且治療2、4、8周后的評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明菖麻熄風(fēng)片在改善患兒癥狀方面明顯優(yōu)于氟哌啶醇，長(zhǎng)療程的改善程度更高，而患兒癥狀的改善才是本病的治療重點(diǎn)。8周末的總有效率試驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05)，同時(shí)也比組內(nèi)2周末的有效率明顯增加，提示菖麻熄風(fēng)片超說(shuō)明書(shū)劑量、超常規(guī)療程具有更好臨床療效。對(duì)于不良反應(yīng)，本試驗(yàn)顯示菖麻熄風(fēng)片在三個(gè)療程內(nèi)的評(píng)分均極低，而且明顯低于西藥對(duì)照組(P<0.05)，試驗(yàn)組8周末的不良反應(yīng)與2周末比較更低，可能原因是藥物組成皆為《神農(nóng)本草經(jīng)》中“上品”，列為無(wú)毒中藥，再者其中三味藥為“藥食同源”物質(zhì)，說(shuō)明了菖麻熄風(fēng)片超劑量及療程的安全性可靠。

抽動(dòng)障礙患者的發(fā)病癥狀加重亦與精神心理因素密切相關(guān)，如遇到驚嚇、傷心、精神壓力大或個(gè)人愿望被壓抑時(shí)產(chǎn)生一種逆反性的心理反抗表現(xiàn)，繼而出現(xiàn)情緒障礙、強(qiáng)迫及一系列臨床癥狀[19]。因此，在藥物治療基礎(chǔ)上，對(duì)于性格怪癖、有不良生活習(xí)慣的患者，還應(yīng)積極進(jìn)行心理疏導(dǎo)，耐心幫助。

綜上所述，增量使用菖麻熄風(fēng)片延長(zhǎng)用藥時(shí)間對(duì)于低齡兒童的抽動(dòng)障礙療效確切，安全性好，值得臨床推廣。本研究的局限性在于治療時(shí)間較短，未進(jìn)行隨訪，對(duì)于遠(yuǎn)期療效尚不可知。因此，未來(lái)研究需對(duì)受試患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，評(píng)價(jià)其遠(yuǎn)期療效，以期為中藥治療兒童抽動(dòng)障礙的療效提供更為確切、可靠的依據(jù)。