張舒婷，吳華悅

（溫州大學(xué)，浙江 溫州 325035）

納米粒子藥物載體是納米級(jí)的藥物載體輸送系統(tǒng)，許多藥物由于其溶解性差、穩(wěn)定性低、易于快速代謝、缺乏靶向功能、產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用等缺點(diǎn)，造成藥物難以充分利用。納米粒子藥物載體是納米顆粒作為藥物載體，納米粒子利用自身的親、疏水基團(tuán)，分子間的作用力包括疏水、靜電、氫鍵以及共價(jià)鍵作用對(duì)藥物進(jìn)行包載或吸附，形成穩(wěn)定的內(nèi)包藥物的藥物遞送系統(tǒng)。納米粒子粒徑大小通常在1～1 000 nm 之間[1]。

使用納米粒子作為藥物載體可以增加不溶性藥物的溶解度，提高藥物的吸收率，提高藥物的靶向控釋能力，只在特定的環(huán)境中釋放藥物，可以減少藥物對(duì)正常組織的損傷，并可防止藥物過早降解[2]，具有重要的研究意義。

總結(jié)過去20年的研究，納米藥物載體材料的研究取得了巨大的進(jìn)展。至今，納米粒子相關(guān)技術(shù)已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，例如孔二氧化硅、脂質(zhì)體、聚合物膠束、金納米顆粒等的應(yīng)用。這種類型的藥物載體通過擴(kuò)散、滲透等方式控制小分子藥物以恰當(dāng)?shù)乃俣群蜐舛仍隗w內(nèi)釋放，以提高藥物的功效并減小其毒副作用[3]。本綜述著重于不同類型納米粒子藥物載體的研究進(jìn)展及應(yīng)用。

1 納米粒子藥物載體的分類

1.1 聚合物膠束類

聚合物膠束是由合成的兩親性嵌段自組裝自發(fā)形成的一種具有良好穩(wěn)定性的聚集體，通常兩親性嵌段共聚物在水溶液中以親水和疏水達(dá)到平衡。其疏水端和不溶性藥物之間通過分子間鍵合，親水端通過將不溶性藥物與水溶性環(huán)境分離開來，從而形成穩(wěn)定的膠束。隨著系統(tǒng)進(jìn)入亞穩(wěn)態(tài)，這些膠束相對(duì)穩(wěn)定。KATAOKA 的研究小組是第一個(gè)提出將聚合物膠束用作藥物遞送系統(tǒng)的團(tuán)隊(duì)。

過去幾年，關(guān)于聚合物膠束結(jié)構(gòu)運(yùn)用在藥物載體方面的研究取得了巨大的進(jìn)展，這些研究揭示了聚合物膠束作為藥物載體的一些顯著優(yōu)勢(shì)。與由膠束組成的低相對(duì)分子質(zhì)量化合物不同，已知聚合物膠束具有“隱身特性”（血液中極長的循環(huán)），這一特性的獲得與其較高的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性直接關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)即使沒有諸如抗體的生物學(xué)特異性配體，聚合物膠束系統(tǒng)也可以增強(qiáng)腫瘤的積累。

聚合物膠束的藥物控制釋放是評(píng)估膠束效果的重要因素，智能型膠束可通過外部或內(nèi)部環(huán)境的刺激來控制藥物的釋放，例如溫度、pH、磁場、超聲振動(dòng)、光變化等。其中，光觸發(fā)藥物釋放提供了一種操縱時(shí)空的方法，已經(jīng)研究了在光刺激下從聚合物釋放分子的一系列應(yīng)用，特別是藥物傳遞。光觸發(fā)過程可分為光誘導(dǎo)聚合物的降解和聚合物的光致極性改變這兩種方法?；诠饷艟酆衔锏妮斔拖到y(tǒng)的設(shè)計(jì)取決于光敏基團(tuán)作為聚合物結(jié)構(gòu)的引入它的一部分可以吸收光以觸發(fā)光化學(xué)反應(yīng)，然后引起聚合物性質(zhì)的變化。觸發(fā)負(fù)載分子的釋放通?？梢酝ㄟ^觸發(fā)聚合物或配體的降解或引入它們來實(shí)現(xiàn)聚合物中引起非極性轉(zhuǎn)移的結(jié)構(gòu)變化[4]。

1.2 納米脂質(zhì)體類

脂質(zhì)體是利用磷脂雙層膜組成的囊泡來包裹藥物的藥物傳遞系統(tǒng)。納米脂質(zhì)具有良好的生物相容性、易降解性、降解尺寸可調(diào)整和易修改等優(yōu)點(diǎn)，是一種良好的藥物載體，其粒徑一般在2 000 mn 左右。納米脂質(zhì)體作為藥物載體既可包封親脂藥物亦可包封親水性藥物。納米脂質(zhì)載體包封親脂性藥物以實(shí)現(xiàn)優(yōu)秀的抗腫瘤作用，它可以改善藥物傳遞途徑的吸收，如胰島素納米脂質(zhì)體、透皮納米柔性脂質(zhì)體和生物高分子藥物等。經(jīng)過親水材料修飾脂質(zhì)體表面后通過靜脈注射可延長其循環(huán)時(shí)間，提高穩(wěn)定性和藥物靶向性[5]。在熱敏的脂質(zhì)體中包載藥物可根據(jù)相關(guān)等離子體納米顆粒的熱響應(yīng)釋放藥物，脂質(zhì)體在正常人體溫度條件下是穩(wěn)定的，不會(huì)引起藥物的釋放。隨著溫度的增加，高于脂質(zhì)體的相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體開始融化，脂質(zhì)雙分子層流動(dòng)性增加，其所包裹的藥物得以釋放。

藥物載體的靶向性分為主動(dòng)靶向和被動(dòng)靶向，被動(dòng)靶向的原理是由于物理或藥理學(xué)因素增強(qiáng)了腫瘤部位的藥物聚集，例如線粒體具有較大的跨膜電位，很容易將帶正電的藥物被動(dòng)導(dǎo)入線粒體，從而實(shí)現(xiàn)線粒體靶向。主動(dòng)靶向則是由于藥物傳遞系統(tǒng)與細(xì)胞或組織成分之間的特異性結(jié)合所產(chǎn)生，與被動(dòng)靶向相比，主動(dòng)靶向能及時(shí)地將藥物分子傳遞到特定部位，因此目前，主動(dòng)靶向是一種具有巨大吸引力的靶向技術(shù)，許多研究者用甘草次酸、葉酸、透明質(zhì)酸、多肽、抗體等主動(dòng)靶向小分子修飾納米藥物載體[6]。

藥物在體內(nèi)傳遞到靶細(xì)胞，體現(xiàn)出主動(dòng)靶向技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)檫@種技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)藥物生物利用度最大化，減少藥物對(duì)正常組織的毒副作用，這種優(yōu)勢(shì)使得主動(dòng)靶向技術(shù)在腫瘤治療方面具有極高的應(yīng)用價(jià)值。多數(shù)抗癌藥治療效果并不明顯，為了構(gòu)建主動(dòng)靶向藥物載體，納米粒子由特定受體和靶細(xì)胞上特定的配體結(jié)合。非靶向藥物納米顆粒對(duì)腫瘤具有選擇性，其中不乏被批準(zhǔn)用于臨床的例子。由于腫瘤血管結(jié)構(gòu)完整性差、管壁間隙較寬、淋巴回流缺失，被動(dòng)靶向通過EPR 作用導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)納米藥物載體特異性富集于腫瘤部位。這種高滲透和滲透（EPR）效應(yīng)在許多情況下已被證實(shí)[7]。相比之下，主動(dòng)靶向則可導(dǎo)致更高的藥物腫瘤內(nèi)累積，可導(dǎo)致更高的細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。

1.3 介孔二氧化硅類

介孔二氧化硅納米粒子具有穩(wěn)定性高、表面積大、孔徑可調(diào)、載藥量大、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，是納米粒子藥物載體中最具潛力的一種。介孔二氧化硅通過改變實(shí)驗(yàn)配比，可以輕易調(diào)整二氧化硅的粒徑、形貌和孔結(jié)構(gòu)，并且可以與磁性粒子、靶分子、熒光分子等結(jié)合，組裝成多功能藥物傳遞系統(tǒng)，具有診斷、治療、成像、等功能。介孔材料表面的一些活性分子，能夠堵塞孔隙，控制藥物分子在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間釋放，并具有對(duì)環(huán)境刺激作出響應(yīng)功能。首次使用介孔二氧化硅研究環(huán)境刺激藥物的釋放由LIN[8]提出，介孔二氧化硅通過響應(yīng)性納米載體控制。JANG[9]等在載藥介孔氧化硅表面修飾羧基功能化螺吡喃，羧基的疏水性可以將藥物包封在孔內(nèi)。紫外線照射下，螺吡喃結(jié)構(gòu)改變，表面變成親水基團(tuán)，導(dǎo)致藥物釋放，從而達(dá)到治療的目的。

1.4 金納米顆粒類

金納米粒子因其自身的獨(dú)特性質(zhì)在藥物載體的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。納米粒子使簡單的金硫醇生物偶聯(lián)化學(xué)和表面功能化，治療分子形成靶向配體或分子表面鈍化處理增加了生物相容性和低毒性，除此之外，還可以通過對(duì)金納米粒子的結(jié)構(gòu)光學(xué)性質(zhì)的控制來調(diào)節(jié)其結(jié)構(gòu)，使得它們可以最大限度地吸收（λ≈ 650～1 350 nm）的近紅外（NIR）光。此波長下的近紅外光可實(shí)現(xiàn)理想的光熱治療，因?yàn)樵摬ㄩL的光有利于穿透健康組織到達(dá)含有金納米顆粒的腫瘤組織中，并與紫外光相比能夠有效降低對(duì)人體健康組織的光損傷。

目前已知用于納米技術(shù)治療癌癥研究的納米顆粒主要有脂質(zhì)體、樹枝狀大分子、聚合物、量子點(diǎn)、碳納米管、氟化碳、氧化鐵、金納米顆粒等。近10年來，應(yīng)用金納米粒子用于治療癌癥得到了廣泛的關(guān)注，研究表明其在癌癥治療方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值和巨大的前景[10]。關(guān)于癌癥治療的金納米粒子顆粒的應(yīng)用可總結(jié)為4 個(gè)方面。

1）光熱治療。在光照射條件下，表面等離子體共振金納米粒子表面電子被激發(fā)產(chǎn)生強(qiáng)烈的共振，在極短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生快速光熱轉(zhuǎn)換，金納米粒子進(jìn)入癌細(xì)胞的方法有很多種，如結(jié)合特異性抗體、理代謝轉(zhuǎn)運(yùn)，一旦金納米顆粒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)便可進(jìn)行自我組裝，在細(xì)胞內(nèi)形成大的囊泡，這種囊泡可以更有效地殺死腫瘤細(xì)胞。另外通過局部高溫?zé)彷椛淦茐募?xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，亦可殺死腫瘤細(xì)胞，在41～47 ℃下條件下作用10 min 便可達(dá)到此效果[11]。

2）光動(dòng)力治療（Photodynamic Therapy,PDT）。PDT已成為癌癥和其他疾病的重要治療方法之一，光敏劑一般需要傳遞系統(tǒng)結(jié)合作用，因?yàn)榇蠖鄶?shù)光敏劑具有高度疏水性，大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為GNPs 可以提高不同光敏劑的單線態(tài)氧生成和提高光動(dòng)力治療效率，引起這一現(xiàn)象的原因可能是金屬納米粒子的表面等離子體共振。經(jīng)報(bào)道，金納米粒對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力主要是因?yàn)榻鸺{米粒子的效率提高其給藥效率，并且金納米粒子還可以產(chǎn)生活性氧，與金納米粒子介導(dǎo)的光熱治療結(jié)合。這種由光敏劑引起的光熱治療與光動(dòng)治療的結(jié)合，能夠在不同部位的細(xì)胞組織中起重要作用。

3）增加細(xì)胞內(nèi)光輻射的敏感度。這種效果實(shí)現(xiàn)的條件是千伏或兆伏電壓，在體內(nèi)或者體外都可實(shí)現(xiàn)[12]。米顆粒的濃度、大小、類型、細(xì)胞內(nèi)的位置、使用的細(xì)胞和輻射所使用的能量等，決定了GNPs的放射增敏度。

4）作為藥物載體。金納米顆?？梢载?fù)載藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，多肽、葉酸、抗體等均可與金納米顆粒結(jié)合，此時(shí)金納米顆粒作為一種載體，可傳遞藥物與基因進(jìn)入腫瘤組織，并且通過上述光熱效應(yīng)來控制藥物釋放[13]。

2 結(jié)束語

隨著納米材料的迅速發(fā)展，越來越多的納米藥物載體被合成與應(yīng)用到醫(yī)藥領(lǐng)域。關(guān)于未來納米材料藥物載體的發(fā)展，應(yīng)該著重智能型納米藥物載體的研究，這類納米藥物載體可以通過感應(yīng)病灶組織環(huán)境信息的變化，從而達(dá)到控釋藥物的目的。但納米材料作為藥物載體，在應(yīng)用過程中仍存在一些問題有待解決，例如納米粒子的不穩(wěn)定性、生物分布不均勻、體內(nèi)清除率低等，設(shè)計(jì)出理想的納米藥物載體仍然是亟待解決的難題。