蔣慧 鄭建明

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院病理科，上海 200433

【提要】 本文解讀了2019版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類中胰腺腫瘤與2010版間的差異，對新增的胰腺腫瘤類型進(jìn)行了描述，并介紹了一些新的概念。WHO新分類越來越強(qiáng)調(diào)基于腫瘤基因改變基礎(chǔ)上的腫瘤分型，也越來越強(qiáng)調(diào)形態(tài)學(xué)的重要性。盡快熟悉和掌握這些變化對于正確診斷胰腺腫瘤并指導(dǎo)其臨床治療均具有十分重要的意義。

2019年WHO出版了新的胰腺腫瘤分類(簡稱新版)，它較2010年版胰腺腫瘤分類(簡稱舊版)出現(xiàn)了許多變化。新版WHO分類越來越強(qiáng)調(diào)在腫瘤基因改變的基礎(chǔ)上分型，越來越強(qiáng)調(diào)形態(tài)學(xué)的重要性，并重視胰腺標(biāo)本取材及各項病理指標(biāo)的評估。正確認(rèn)識和掌握這些變化，對于正確診斷胰腺腫瘤、指導(dǎo)臨床治療具有十分重要的意義。新版分類將胰腺腫瘤分為良性上皮性腫瘤、前驅(qū)病變、惡性上皮性腫瘤及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤3部分[1]，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容解讀如下。

一、良性上皮性腫瘤及前驅(qū)病變

新版胰腺腫瘤分類中的良性上皮性腫瘤及前驅(qū)病變包括漿液性囊腺瘤(serous cystadenoma, SCN)、胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)、導(dǎo)管內(nèi)嗜酸細(xì)胞性乳頭狀腫瘤(intraductal oncocytic papillary neoplasm, IOPN)、導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤(intraductal tubulopapillary neoplasm, ITPN)、黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasm, MCN)。

對于良性上皮性腫瘤，新版最大的變化是取消了腺泡細(xì)胞囊腺瘤，認(rèn)為它是一種非腫瘤性病變，故更名為腺泡細(xì)胞囊性轉(zhuǎn)化。這類病變多見于胰頭，少數(shù)可彌散分布于整個胰腺。大體呈單房或多房囊性，囊壁薄，其內(nèi)充滿水樣液體，有時可含黏稠酶原性分泌物。鏡下囊壁上皮顯示導(dǎo)管及腺泡分化，免疫組織化學(xué)法顯示上皮可表達(dá)CK19及胰蛋白酶等，無導(dǎo)管腺癌及其前驅(qū)病變中出現(xiàn)的KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、GNAS和RNF43等基因的改變。

對于前驅(qū)病變，新版最大的改變是將之前按上皮異型程度不同進(jìn)行的三分類標(biāo)準(zhǔn)改為低級別和高級別二分類標(biāo)準(zhǔn)。在導(dǎo)管內(nèi)腫瘤中不再將IOPN和ITPN歸為IPMN的亞型，而是單獨列出。IOPN和ITPN一經(jīng)診斷，細(xì)胞的異型程度即為高級別上皮內(nèi)瘤變。

1．SCN：SCN新版相較于舊版基本無變化，SCN細(xì)分為漿液性微囊型囊腺瘤、漿液性巨囊型(或少囊型)囊腺瘤、漿液性實體型囊腺瘤、VHL綜合征相關(guān)的漿液性囊腺瘤及混合性漿液性-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(罕見)，則診斷為漿液性囊腺癌(serous cystadenocarcinoma,SCC)。SCC生長緩慢，呈特征性的惰性行為，因此預(yù)后依舊較好。

2．PanIN：新版最大的改變是將之前按上皮異型程度不同分為3類改為2類，即將原來的PanIN 1、PanIN 2歸為腺上皮低級別上皮內(nèi)瘤變[2]，PanIN 3歸為腺上皮高級別上皮內(nèi)瘤變。臨床證據(jù)表明，具有低度和中度異型增生的病變具有較低的惡性進(jìn)展風(fēng)險，且可以進(jìn)行臨床觀察，而具有重度異型增生的病變則具有高度發(fā)展為浸潤性癌的風(fēng)險，需要手術(shù)治療。因此，在國際共識會議上提出了一個低級別和高級別的兩級分類系統(tǒng)，以提高診斷的一致性，并使組織病理學(xué)與臨床實踐相一致。

在胰腺切除標(biāo)本中，高級別的PanIN有時很難與胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)中擴(kuò)張性腫瘤腺體相鑒別。此外，高級別PanIN可能代表浸潤性癌的導(dǎo)管內(nèi)擴(kuò)散或?qū)Ч馨┳儭Ｒ虼?，?dāng)出現(xiàn)高級別PanIN時，必須進(jìn)行充分的取樣和謹(jǐn)慎的組織學(xué)檢查，以排除浸潤性成分的存在。

PanIN、IPMN和MCN發(fā)展為PDAC的過程被認(rèn)為與大腸癌的癌變過程相似。在此過程中，早期事件包括端?？s短，KRAS突變和CDKN2A(p16)缺失，而p53和SMAD4丟失發(fā)生在后期。研究表明，在低級別PanIN中可檢測到KRAS突變、端?？s短和Her2過表達(dá)，而在高級別PanIN中發(fā)現(xiàn)p16和SMAD4缺失及TP53和BRCA2突變[3-4]。近期對孤立的高級別PanIN(無相應(yīng)PDAC成分)研究發(fā)現(xiàn)了原本在低級別PanIN中可檢測到的KRAS和CDKN2突變，而TP53突變僅在極少數(shù)高級別PanIN中發(fā)生，SMAD4突變則完全不存在。這一發(fā)現(xiàn)的可能解釋是，較早對PanIN 3級的研究可能是PDAC的導(dǎo)管內(nèi)播散灶，而孤立的高級別PanIN與伴隨PDAC的高級別PanIN在本質(zhì)上是不同的[5]。

3．IPMN：新版同樣將IPMN分為IPMN伴低級別異型增生、IPMN伴高級別異型增生及IPMN伴浸潤性癌。全基因組測序顯示其存在頻繁的KRAS、GNAS和RNF43突變。在大多數(shù)IPMN(47%～81%)，甚至較小的早期IPMN(長徑為0.5～1 cm)都能檢測到KRAS突變，這支持了KRAS是IPMN發(fā)展過程中最重要的驅(qū)動基因之一的假設(shè)[6]。第二個最常見的突變基因是GNAS(41%～66%)，幾乎所有腸型IPMN都存在GNAS突變。 RNF43是一種潛在的腫瘤抑制基因，是Wnt信號通路的負(fù)調(diào)控因子，在IPMN中經(jīng)常失活[7]。也有報道IPMN可出現(xiàn)TP53、CDKN2A、STK11、BRAF、SHH和BRG1的基因改變[8]。TP53和CDKN2A的失活與IPMN轉(zhuǎn)化為浸潤性癌有關(guān)；STK11突變與Peutz-Jegher綜合征之間存在相關(guān)性；BRG1表達(dá)的逐漸喪失與異型增生的程度相關(guān)。近年來，在高級別IPMN或伴有浸潤性癌的IPMN中檢測到端粒融合，而正常導(dǎo)管或低級別IPMN未檢測到端粒融合[9]。

IPMN可能出現(xiàn)浸潤性癌的危險因素為主胰管型、遠(yuǎn)端膽總管擴(kuò)張(直徑>3.0 cm)、多囊性病變和出現(xiàn)實性成分[10]。在IPMN亞型中，胰膽管型侵襲性最強(qiáng)，而胃型發(fā)展為浸潤性癌的風(fēng)險最低。IPMN發(fā)生的浸潤性癌可以是管型(通常與胰膽管型IPMN相關(guān))或膠樣型(通常與腸型IPMN相關(guān))[11]。

據(jù)統(tǒng)計，伴有浸潤性癌的IPMN的5年生存率為30%～90%，主要取決于浸潤性癌的組織學(xué)類型及浸潤灶的范圍，高于不伴IPMN的浸潤性PDAC的生存率，但遠(yuǎn)低于非浸潤性IPMN的生存率[12]。影像學(xué)表現(xiàn)、仔細(xì)的大體檢查以及對IPMN標(biāo)本的充分取材對確認(rèn)切除標(biāo)本中是否存在浸潤性成分都非常重要。有學(xué)者建議對于這類黏液性囊性病變需全部取材以明確有無浸潤性癌的成分。

部分胰腺切除術(shù)后殘余胰腺出現(xiàn)IPMN復(fù)發(fā)或新發(fā)的概率<20%[13]。IPMN伴有浸潤性病變患者的復(fù)發(fā)或新發(fā)概率增至約50%，且通常會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[14]。目前，對于胰腺部分切除的患者建議術(shù)后至少監(jiān)測5年。

4．IOPN：盡管IOPN在舊版分類中被認(rèn)為是IPMN的一種嗜酸細(xì)胞性變異亞型，但越來越多的證據(jù)表明，由于其獨特的形態(tài)及其黏蛋白和分子特征，一經(jīng)診斷其細(xì)胞的異型程度就是高級別上皮內(nèi)瘤變，因此新版將其單獨列出，不再歸入IPMN的亞型。IOPN缺乏KRAS和GNAS的突變，而是出現(xiàn)ARHGAP26、ASXL1、EPHA8和ERBB4基因的突變[15]。手術(shù)切除的IOPN中有30%會發(fā)現(xiàn)浸潤性癌，患者5年生存率近乎100%[16]。

5．ITPN：ITPN是一種罕見的導(dǎo)管內(nèi)上皮性腫瘤，在新版分類中被認(rèn)為是一個獨特的實體。它可以通過影像學(xué)檢查和大體檢查發(fā)現(xiàn)。ITPN在男、女中發(fā)生率幾乎無差異，年齡通常介于35～78歲(平均年齡61歲)。僅通過影像學(xué)檢查很難鑒別ITPN與IPMN，因為存在影像學(xué)特征的重疊，但I(xiàn)TPN更趨向?qū)嵭缘纳L方式。約95%的ITPN出現(xiàn)在主胰管中，而少數(shù)出現(xiàn)在分支胰管中[17]。

ITPN的長徑為1～15 cm，平均3 cm。約50%的ITPN位于胰頭，33%位于胰體尾，>10%可見胰管彌散累及。ITPN特征為肉眼可見(≥1 cm)，導(dǎo)管內(nèi)生長，上皮增生呈實性小管樣伴高度異型增生。從組織學(xué)上講，ITPN由緊密排列的小管及局灶的乳頭狀和篩狀結(jié)構(gòu)組成，且?guī)缀鯖]有黏液。瘤細(xì)胞呈柱狀至低柱狀，胞質(zhì)中等，重度異型增生。在某些情況下可見粉刺樣壞死，間質(zhì)可出現(xiàn)骨和軟骨組織轉(zhuǎn)化[18]。ITPN的腫瘤細(xì)胞陽性表達(dá)細(xì)胞角蛋白7、細(xì)胞角蛋白19、MUC1和MUC6，而MUC2、MUC5AC、胰蛋白酶和β-連環(huán)蛋白則均呈陰性表達(dá)。MUC6和MUC5AC可用于區(qū)分ITPN和IPMN，因為大多數(shù)IPMN是MUC5A+/ MUC6-，而ITPN是MUC6+/ MUC5A-。

盡管ITPN具有與IPMN重疊的大體和組織學(xué)特征，但是分子研究支持ITPN和IPMN是兩個獨立的實體，因為它們具有獨特的分子遺傳特征。IPMN的KRAS突變更為常見，而ITPN的PIK3CA突變更為常見(高達(dá)27%)，表明PIK3CA-AKT信號通路的激活在ITPN的發(fā)病中起作用。ITPN的KRAS突變發(fā)生頻率相對較低(0～10%)。一項對11例ITPN的二代測序研究揭示ITPN存在組蛋白H3甲基轉(zhuǎn)移酶基因突變，MLL2、MLL3以及MCL1(Bcl-2家族的成員)的擴(kuò)增[15]。

大約50%的ITPN與浸潤性癌相關(guān)，因此充分的取樣和仔細(xì)的顯微鏡檢查對于明確有無浸潤性成分至關(guān)重要。男性患者、腫瘤體積較大和Ki-67增殖指數(shù)高是浸潤性癌發(fā)生的相關(guān)危險因素。有文獻(xiàn)報道ITPN術(shù)后可復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移。ITPN伴浸潤癌患者的5年生存率約71%，好于普通型PDAC[19]。

ITPN與胰膽管型IPMN、IOPN具有重疊的形態(tài)學(xué)特征，但若出現(xiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)和大量黏蛋白產(chǎn)生則更支持IPMN的診斷，而導(dǎo)管內(nèi)實性腫塊、管狀結(jié)構(gòu)、幾乎無黏液產(chǎn)生及出現(xiàn)管腔粉刺樣壞死則更傾向于ITPN的診斷。另一種較不常見需要鑒別診斷的是導(dǎo)管內(nèi)腺泡細(xì)胞癌，腫瘤細(xì)胞具有腺泡分化，免疫組織化學(xué)染色顯示胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和BCL-10陽性。

6．MCN：其他前驅(qū)病變中發(fā)現(xiàn)的常見基因改變也可在MCN中找到，包括KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。大約一半的MCN帶有RNF43突變。與IPMN不同，MCN無特定的基因突變，因此術(shù)前診斷需要排除其他胰腺囊性病變。

無浸潤性病變的MCN患者的5年生存率接近100%。15%～30%的MCN可發(fā)現(xiàn)浸潤性癌成分，MCN伴浸潤性癌患者的5年生存率為25%～35%，預(yù)后優(yōu)于普通的PDAC。MCN進(jìn)展為浸潤性癌的風(fēng)險隨年齡的增加而增加。伴發(fā)浸潤癌的影像學(xué)特征包括囊腫較大、囊壁增厚、囊內(nèi)出現(xiàn)實性結(jié)節(jié)。MCN伴有微小浸潤的定義為腺癌成分浸潤到卵巢型間質(zhì)，但未侵犯胰腺實質(zhì)，預(yù)后良好，很少復(fù)發(fā)。MCN病理評估最重要的就是明確有無浸潤性病變的存在，因此對MCN進(jìn)行病理評估時必須廣泛地取材。

二、導(dǎo)管腺癌

新版分類中導(dǎo)管腺癌最大的改變是增加了新的亞型：浸潤性微乳頭狀癌，與印戒細(xì)胞癌類似但缺乏印戒樣形態(tài)學(xué)特征的差黏附性癌；將未分化癌分為間變性未分化癌、肉瘤樣未分化癌及癌肉瘤3種，其中肉瘤樣癌中增加具有橫紋肌樣特征的大細(xì)胞癌的新亞型；還提到一些很罕見個別文獻(xiàn)報道的腫瘤如嗜酸細(xì)胞性癌、非黏液性糖原缺乏的囊腺癌、絨毛膜癌、透明細(xì)胞癌及纖毛細(xì)胞腺癌等。

1．浸潤性微乳頭狀癌：浸潤性微乳頭狀癌的診斷需要≥50%的腫瘤由小的實性腫瘤細(xì)胞巢組成，缺乏間質(zhì)。微乳頭狀癌亞型最先在乳腺中提出，隨后尿路上皮中也提出。后來發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中也可以出現(xiàn)這樣的形態(tài)學(xué)特征，但更多情況下是局灶性的，可發(fā)生在<5%的胰膽管型腺癌中。在少數(shù)病例也可成為主要成分。微乳頭狀癌常伴隨上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞增多。這一亞型更具侵襲性[20]。

2．印戒細(xì)胞癌或差黏附性癌：極為罕見，診斷時強(qiáng)調(diào)至少有>80%的腫瘤細(xì)胞單個排列，黏附性差，可以呈條索狀、片狀或列兵樣排列。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可充滿黏液(印戒細(xì)胞癌)；或胞質(zhì)內(nèi)無黏液、形態(tài)學(xué)似乳腺的浸潤性小葉癌、腫瘤細(xì)胞彌散在或條索樣分布于硬化的間質(zhì)中(黏附性差的癌)。這類腫瘤預(yù)后極差，診斷前首先要排除胃及乳腺的浸潤性癌轉(zhuǎn)移[21]。

3．未分化癌：是一類沒有明確分化方向的腫瘤，惡性程度高。與普通導(dǎo)管腺癌不一樣，這類腫瘤無明顯的腺樣分化，腫瘤細(xì)胞較豐富，黏附性差，間質(zhì)少。免疫組織化學(xué)染色顯示腫瘤細(xì)胞大多vimentin陽性,但不表達(dá)E-cadherin。未分化癌患者的平均生存期約5個月。新版將這一亞型分為3種形態(tài)學(xué)特征。(1)間變性未分化癌：至少有80%腫瘤呈實性片狀并缺乏腺樣分化。腫瘤細(xì)胞主要為多形性單核細(xì)胞混合奇異型巨細(xì)胞，胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞無黏附性，有時可見明顯的中性粒細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞可浸潤入腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中。腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞角蛋白。(2)肉瘤樣未分化癌：至少80%腫瘤細(xì)胞呈梭形，可見異源性成分，如骨及軟骨。其中提出非常罕見的具有橫紋肌樣特征的大細(xì)胞癌的亞型，其腫瘤細(xì)胞具有橫紋肌樣特征，細(xì)胞圓形至多邊形，胞質(zhì)嗜酸性，偶見包涵體，胞核呈泡狀并可見明顯核仁。免疫組織化學(xué)染色顯示橫紋肌樣細(xì)胞，特別是含包涵體的細(xì)胞，泛細(xì)胞角蛋白(AE1/AE3)和vimentin強(qiáng)陽性，而E-cadherin、β-catenin表達(dá)下調(diào)或呈異常小灶濃聚定位于細(xì)胞質(zhì)中，EMA也可表達(dá)，肌源性標(biāo)志物、CD34、CD117、syn、CgA、S-100、HMB-45均表達(dá)陰性。橫紋肌樣特征通常被認(rèn)為是具有攻擊性和不良預(yù)后的特征。有文獻(xiàn)報道，惡性橫紋肌樣瘤(MRT)、上皮樣肉瘤(ES)和腎髓質(zhì)癌的橫紋肌樣表型中可出現(xiàn)INI1(hSNF5 / SMARCB1)腫瘤抑制基因的缺失，但MRT和ES的胞核中仍可檢測到INI1的表達(dá)。文獻(xiàn)報道的6例具有橫紋肌樣特征的胰腺未分化癌中有5例檢測到胞核INI1表達(dá)[22]。(3)癌肉瘤：具有雙相特征，有肉瘤成分(可伴或不伴異源性成分)及明顯上皮特征的成分(可以是普通導(dǎo)管腺癌)，每種成分至少占30%。每一種成分的免疫表型都與單純的瘤種一致。

普通導(dǎo)管腺癌的主要鑒別診斷是將高分化腺癌與慢性胰腺炎萎縮區(qū)中反應(yīng)性導(dǎo)管分開。浸潤性腺體通常隨意分布，而慢性胰腺炎區(qū)域的良性導(dǎo)管可保留小葉結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)較良性細(xì)胞更嗜酸性；神經(jīng)周圍或血管的侵犯，鄰近十二指腸肌壁的侵入或緊鄰間質(zhì)中的肌型血管和胰周軟組織中孤立的腺體都提示為腫瘤性腺體，但沒有明確的標(biāo)志物可鑒別PDAC與良性導(dǎo)管。p53異常表達(dá)和SMAD4表達(dá)缺失(在55%的PDAC中)支持PDAC的診斷，但p53表達(dá)陰性或SMAD4表達(dá)陰性并不能排除PDAC。

最近，大規(guī)?；蚪M測序研究結(jié)果顯示PDAC平均具有50～80個外顯子沉默突變，也存在較大的結(jié)構(gòu)變異，包括染色體重排、缺失和擴(kuò)增。KRAS癌基因的突變發(fā)生在腫瘤發(fā)展的早期，幾乎在PDAC的所有前驅(qū)病變，即使是低級別的PanIN均可檢測到，90%以上的PDAC可檢測到KARS突變。導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的后續(xù)突變是腫瘤抑制基因，例如CDKN2A、TP53和SMAD4。遺傳和表觀遺傳學(xué)變化的進(jìn)一步積累推動前驅(qū)病變向浸潤性癌進(jìn)展[23]。75%的PDAC可發(fā)生TP53突變，55%的PDAC發(fā)生SMAD4表達(dá)缺失[24]，且與預(yù)后不良相關(guān)，而染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因(MLL、MLL2、MLL3和ARID1A)發(fā)生突變提示較好的預(yù)后[24-26]。腫瘤基質(zhì)表達(dá)譜具有預(yù)后意義[27]。除基因改變外，腫瘤微環(huán)境在PDAC發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用[28-29]。有研究發(fā)現(xiàn)PDAC微環(huán)境中存在明顯的免疫細(xì)胞群，這會影響腫瘤的進(jìn)展和治療效果。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能在疾病的早期發(fā)揮作用，較高的腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞比例是預(yù)后不良的因素[30-31]。

PDAC預(yù)后較差，總體5年生存率約為8%。手術(shù)切除是唯一的治療方法，但在診斷時只有約20%的PDAC是可切除的。手術(shù)后患者的5年生存率在3%～31%之間，取決于臨床分期，中位生存時間為12～18個月[32]。有30%～40%臨界和不可切除的PDAC經(jīng)過新輔助化療后可以降期變?yōu)榭汕谐齕33]。只有3%的患者可以存活超過8年。

胰腺癌患者切除后預(yù)后主要取決于腫瘤的解剖學(xué)范圍，如TNM分期。根據(jù)新出版的《 AJCC癌癥分期手冊》第8版(AJCC，第8版)，T分期(T1～T3)是由腫瘤大小而不是腫瘤浸潤程度來定義的。新的T分類可提供更可重復(fù)的T分期系統(tǒng)，并提供更好的預(yù)后分層。對于與前驅(qū)病變相關(guān)的浸潤性癌應(yīng)使用浸潤成分的大小來確定T分期。在多灶性浸潤灶的情況下應(yīng)使用最大浸潤灶的最大線性距離進(jìn)行分期。

在新輔助治療的情況下，對腫瘤大小的肉眼粗略評估可能并不總是與顯微鏡下對殘留腫瘤的測量相一致。散在的殘留腫瘤腺體可能分散在一個較大的纖維化瘤床上，這使對腫瘤大小的評估變得復(fù)雜。目前尚無共識性指南來指導(dǎo)新輔助治療后胰腺癌的總體和微觀評估。Hartman和Krasinskas建議[34]，如果腫瘤床≤3 cm，則應(yīng)在顯微鏡下對整個腫瘤進(jìn)行評估；如果腫瘤≥3 cm，則應(yīng)沿腫瘤最大徑以0.5 cm的間隔連續(xù)切片；如果在最初的切片中沒有發(fā)現(xiàn)殘留的腫瘤，則應(yīng)將整個腫瘤進(jìn)行顯微鏡下檢查。Pai[35]注意到十二指腸壁內(nèi)的腫瘤通常不受新輔助治療的影響,因此鄰近十二指腸壁的腫瘤必須取材。

N分期從AJCC的二分類(第7版N0為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和N1的陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)更改為AJCC的三分類(第8版)，以提供更好的預(yù)后分層：N0為無陽性淋巴結(jié)，N1為1～3個陽性淋巴結(jié)，N2具有4個或更多陽性淋巴結(jié)。建議至少查找12個區(qū)域淋巴結(jié)。

胰十二指腸切除術(shù)標(biāo)本切緣的標(biāo)準(zhǔn)化評估很重要。腫瘤細(xì)胞距切緣距離≤1 mm被認(rèn)為是切緣陽性[36]。Adsay等[37]建議鉤突切緣應(yīng)完全取材，因在該區(qū)域常會檢查到肉眼不可見的腫瘤，且鉤突切緣陽性患者預(yù)后較差。門靜脈和腸系膜上靜脈匯合部位的血管溝通常也被認(rèn)為是切緣，且胰腺的前表面及非鉤突區(qū)域的后表面也均應(yīng)在病理報告中報告相應(yīng)的情況。

三、實性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary tumors, SPN)

SPN是胰腺中唯一形態(tài)學(xué)特征鮮明但組織發(fā)生學(xué)不明確的上皮性腫瘤。與舊版相比，新版無太大的變動，主要是增加了一個亞型，即實性假乳頭狀腫瘤伴高級別癌。這類SPN臨床上具有明顯侵襲性，可見片狀分布的腫瘤細(xì)胞，核異型明顯，有大量核分裂象。有文獻(xiàn)報道過1例SPN局部伴肉瘤樣癌[38]。

四、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine, NEN)

新版胰腺NEN的分類改變最大，主要沿用WHO 2017版內(nèi)分泌腫瘤分冊中提出的對胰腺NEN的分類標(biāo)準(zhǔn)(表1)，并進(jìn)一步在非功能性NET中按照形態(tài)學(xué)不同提出嗜酸細(xì)胞型、多形性型、透明細(xì)胞型及囊性亞型。如果非功能性胰腺NET長徑<0.5 cm則稱為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌微腺瘤，如出現(xiàn)多灶性微腺瘤則稱為微腺瘤病。

表1WHO 2019胃腸、肝膽胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類及分級標(biāo)準(zhǔn)

命名分化程度分級核分裂象數(shù)/2 mm2視野Ki-67指數(shù)NET,G1高分化低<2<3%NET,G2中2～203%～20%NET,G3高>20>20%NEC,小細(xì)胞型低分化高>20>20% (SCNEC)NEC,大細(xì)胞型>20>20% (LCNEC)混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)高或低變化的變化的變化的a 內(nèi)分泌腫瘤(MiNEN)分化

注：NEC為神經(jīng)內(nèi)分泌癌；NET為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；LCNEC為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；MiNEC為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；SCNEC為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌

1．無功能性NET新亞型：嗜酸細(xì)胞型，可見胞質(zhì)嗜酸性，富含大量線粒體，目前認(rèn)為這一類型更具侵襲性。多形性型，可見核明顯的多形性，但這并不提示其具有不良預(yù)后，因為這一型腫瘤細(xì)胞的胞核與胞質(zhì)比并不增大，且增殖活性也不增加。透明細(xì)胞型，胞質(zhì)富含脂質(zhì)空泡，這一類型更常見于VHL綜合征患者。囊性亞型，不易出現(xiàn)不良預(yù)后，認(rèn)為處于疾病早期。

2．混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasm, MiNEN)：舊版中當(dāng)腫瘤由腺上皮和內(nèi)分泌兩種成分組成，且每種成分至少占30%時則稱為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。神經(jīng)內(nèi)分泌成分的分化程度差異比較大，可以高分化，也可能分化差。除了腺癌成分外，也可以是鱗癌或腺泡細(xì)胞癌成分，腺癌中可存在少量散在內(nèi)分泌細(xì)胞。對于這組腫瘤新版進(jìn)行了更新，定義為MiNEN，這一更新的重點在于指出這類混合性腫瘤既可能是兩種癌的混合，也可能是分級高的“癌”與分級低的“瘤”的混合，無論是何種混合方式，每一組分各自應(yīng)該占有≥30%的比例。病理報告里需要分別按照兩種不同腫瘤成分各自進(jìn)行分級診斷。MiNEN預(yù)后較單一的成分要差。

綜上所述，胰腺腫瘤病理診斷越來越精細(xì)和規(guī)范，正確認(rèn)識和掌握這些變化對于指導(dǎo)胰腺腫瘤病理診斷和臨床治療具有十分重要的意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突