張家敏 莊波 劉棟 俞世安 厲學民 張騁

1金華市人民醫(yī)院普外科，金華 321000；2金華市中心醫(yī)院肝膽胰外科，金華 321000；3浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科，杭州 310000

【提要】 血清糖抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)檢測具有便捷、快速、成本低、易普及、等優(yōu)點，在基層醫(yī)院中容易實現(xiàn)。本研究回顧性分析金華市人民醫(yī)院收治的723例患者的臨床資料，評估血清CA19-9和CEA對胰腺癌患者的診斷價值。結(jié)果表明，胰腺癌患者的血清CA19-9水平高于非胰腺癌患者，在出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中CA19-9的陽性表達率高于CEA的陽性表達率。血清CA19-9在基層醫(yī)院對胰腺癌患者的篩查價值更高，CEA對病期進展的評估有輔助作用。

基層醫(yī)療衛(wèi)生機構是醫(yī)療衛(wèi)生體系的基礎單位，承擔著為轄區(qū)廣大城鄉(xiāng)居民提供最初、最基本醫(yī)療服務以及基本公共衛(wèi)生服務的職能[1]。與省市一級三甲醫(yī)院相比，基層醫(yī)院存在因醫(yī)療設備和手段落后所導致診療能力受限的問題[2-3]，利用基層醫(yī)院現(xiàn)有的診療設備和手段來最大限度提升診療水平，對基層人民群眾的疾病診治具有重要意義。胰腺癌是消化道惡性腫瘤之一，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷困難，盡管腹部B超、CT、內(nèi)鏡超聲(EUS)、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等影像技術可為胰腺癌的診斷提供依據(jù)，但無法在早期篩查中提供有價值的信息，且對于基層醫(yī)院的醫(yī)療設備水平、診療水平要求較高。胰腺癌血清分子標志物的測定具有可在疾病發(fā)生發(fā)展過程中全程檢測、費用低、創(chuàng)傷小及技術易于推廣的特點，可極大提高基層醫(yī)院胰腺癌的早期診斷率。本研究對723例胰腺癌高?；颊叩呐R床資料進行回顧性分析，評估血清糖抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)對胰腺癌患者的診斷價值，現(xiàn)報告如下。

一、資料與方法

1．研究對象：收集2015年2月至2019年2月間金華市人民醫(yī)院腹部外科接診的723例以上腹部非特異性疼痛為主訴的患者臨床資料進行回顧性分析。納入標準[4]：(1)年齡>40歲，有上腹部非特異性癥狀的患者；(2)有胰腺癌家族史患者；(3)近2年內(nèi)新發(fā)糖尿病患者；(4)慢性胰腺炎患者，尤其是慢性家族性胰腺炎和慢性鈣化性胰腺炎者；(5)導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤者；(6)患有家族性腺瘤息肉病者；(7)良性病變行遠端胃大部切除者，特別是術后20年以上的人群；(8)有吸煙、飲酒史，以及長期接觸有害化學物質(zhì)等患者。排除標準：(1)無病理學或臨床診斷，無法確診為胰腺癌或進行臨床分期；(2)相關數(shù)據(jù)資料不全，無法對比分析。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準和通過。

2．方法：所有患者均采集晨起空腹靜脈血5 ml，常溫下以3 500 r/min離心15 min后取上層血清置于-70℃的冰箱內(nèi)待用。使用德國西門子公司的免疫分析儀及配套的試劑盒檢測血清CA19-9和CEA水平，按說明書操作。

3．觀察指標及分組：依據(jù)患者最終的診斷分為胰腺癌組和非胰腺癌組，對兩組患者的性別、年齡、BMI進行比較。依據(jù)AJCC第8版胰腺癌TNM分期[5]，比較不同TNM分期胰腺癌患者及非胰腺癌患者的血清CA19-9和CEA水平。按照胰腺癌患者是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行分組，比較有淋巴轉(zhuǎn)移與無淋巴轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者血清CA19-9、CEA陽性表達率。CA19-9和CEA表達陽性判定標準為CA19-9>35 IU/ml，CEA>5 μg/L。繪制受試者工作特征曲線(ROC)，判斷血清CA19-9、CEA水平對于胰腺癌患者的診斷價值。

二、結(jié)果

1．兩組患者一般臨床資料比較：依據(jù)最終手術病理或影像學診斷結(jié)果，胰腺癌患者為66例，其中男性40例，女性26例，年齡(68±10)歲，BMI(23.68±2.14)kg/m2；非胰腺癌患者657例，其中男性359例，女性298例，年齡(60±16)歲，BMI(23.51±2.37)kg/m2，兩組患者的年齡差異有統(tǒng)計學意義(t=-5.600，P=0.000)。

2．兩組患者血清CA19-9、CEA水平比較：胰腺癌組血清CA19-9水平為224.15(80.88，989.30)IU/ml，CEA為2.92(1.45，6.48) μg/L，非胰腺癌組分別為61.35(44.30，176.80)IU/ml、1.95(0.94，3.11)μg/L，胰腺癌組血清CA19-9水平顯著高于非胰腺癌組，差異有統(tǒng)計學意義(z=2.475，P=0.016)，兩組CEA水平的差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.382，P=0.702)。胰腺癌患者CA19-9水平在臨床分期中Ⅳ期>Ⅲ期>Ⅱ期>Ⅰ期，呈遞增趨勢。CEA水平?jīng)]有出現(xiàn)遞增趨勢。臨床分期Ⅳ期的胰腺癌患者及非胰腺癌患者的血清CA19-9、CEA水平均較Ⅰ期增高，差異有統(tǒng)計學意義(H值分別為8.660、9.862，P值均<0.05，表1)。

表1不同TNM分期胰腺癌患者及非胰腺癌患者血清CA19-9和CEA水平比較[M(P25，P75)]

組別例數(shù)CA19-9水平(IU/ml)CEA水平(μg/L)非胰腺癌組65761.35(44.30,176.80)1.95(0.94,3.11)胰腺癌組 Ⅰ期 6112.55(62.00,375.08)1.76(0.98,2.17) Ⅱ期 7159.80(66.00,979.50)2.62(2.17,3.74) Ⅲ期 16215.40(93.83,572.28)1.68(0.93,5.66) Ⅳ期 37283.20(75.20,1636.85)3.56(1.58,8.90)H值8.6609.862P值<0.05<0.05

3．有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者血清CA19-9、 CEA陽性表達率比較：66例胰腺癌患者中出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有36例，其中33例(37.8%)CA19-9陽性表達，17例(12.2%)CEA陽性表達，CA19-9陽性率高于CEA陽性率；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者30例，其中29例(24.2%)CA19-9陽性表達，3例(7.8%)CEA陽性表達，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者血清CA19-9、CEA陽性表達率均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(χ2值分別為82.00、5.15，P值均<0.05)。

4．血清CA19-9、CEA水平對胰腺癌患者的診斷價值：血清CA19-9、CEA水平診斷胰腺癌的最佳截斷值分別為47.95(IU/ml)、1.46 μg/L，ROC曲線下面積(AUC)分別為0.715、0.609(圖1)，靈敏度分別為92.4%、75.8%，特異度分別為33.9%、37.8%，約登指數(shù)分別為26.3%和13.60%。

討論胰腺癌的早期篩查和診斷比較困難，臨床確診者大多已屬晚期，手術切除率僅10%～20%，5年生存率不足5%。隨著分子生物科學技術的飛速發(fā)展，近年來臨床已利用多種腫瘤分子標志物對癌癥進行早期篩查、診斷和對治療效果進行衡量。CA19-9為單克隆抗體可識別的一類糖抗原，在組織內(nèi)主要以單鹽酸神經(jīng)節(jié)苷脂的形式存在，可以在正常的胰腺導管上皮組織中表達。當胰腺導管上皮細胞出現(xiàn)惡性癌變后，若干調(diào)控黏蛋白表達水平的基因活化，使CA19-9的表達水平明顯提升，再加上分泌途徑中的胰腺小導管與胰腺管被癌變細胞阻塞，迫使CA19-9進入到癌變組織周邊的基質(zhì)之中，從而被逼進入循環(huán)系統(tǒng)，最終使患者血液中的CA19-9濃度增高。在目前所發(fā)現(xiàn)的多種腫瘤標志物當中，CA19-9診斷胰腺癌的價值相對較高，有文獻報道其靈敏度超過80%[6-8]，且CA19-9也是得到普遍認可的使用最為方便的標志物。CEA為各類腫瘤細胞所生成的一種蛋白質(zhì)，當胰腺細胞出現(xiàn)癌變之后，腫瘤細胞會分泌大量的CEA進入到組織周邊的基質(zhì)和血液循環(huán)之中，血液中的濃度也會逐漸增加。目前CEA作為一種廣譜性的腫瘤標志物，已經(jīng)被使用在大腸癌、乳腺癌等的診斷過程中[9]。

圖1 血清CA19-9、CEA水平診斷胰腺癌的ROC曲線

本研究根據(jù)中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組胰腺癌診治指南中所提出的“胰腺癌高危人群”的多條定義作為患者篩查的納入條件[3]，對723例患者的臨床資料進行了回顧性的分析。結(jié)果表明，最后被確診為胰腺癌的患者有66例，約占10%，說明這個篩查的獲益較為可觀。本研究結(jié)果顯示，胰腺癌患者的血清CA19-9水平明顯高于非胰腺癌患者(P<0.05)；不同TNM分期的患者血清CA19-9水平均較非胰腺癌組高，并且隨著臨床分期的升高血清CA19-9水平也在升高， IV期患者的血清CA19-9和CEA水平均較Ⅰ期患者高(P<0.05)；出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者兩種標志物的陽性表達率均高于未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)。提示血清CA19-9、CEA水平不僅對胰腺癌有診斷價值，對于確定患者的臨床分期及判斷腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也具有重要的指導意義。與CEA相比，CA19-9診斷胰腺癌的靈敏度更高。

基層醫(yī)療機構相較于一線醫(yī)療機構普遍面臨專業(yè)技術人才不足、資金短缺、大中型醫(yī)療設備不足和醫(yī)療設備落后等問題，而血清CA19-9和CEA作為胰腺癌的腫瘤分子標志物，具有便捷、成本小、速度快等優(yōu)點，診斷胰腺癌靈敏性高、特異性較強、能夠預測腫瘤的轉(zhuǎn)移，因此，基層醫(yī)院通過檢測血清CA19-9和CEA水平來篩查胰腺癌更具有顯著的優(yōu)勢。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突