姚 蘭 琳 吳 華 郭 崴

廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院閩南PET 中心 361003

乳腺癌的發(fā)病率在我國(guó)女性腫瘤中居首位，且近年來(lái)呈迅速上升趨勢(shì)，近5 年患病率高達(dá)156/10萬(wàn)[1]。5%～10%的乳腺癌在診斷時(shí)即為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，約有30%～40%的乳腺癌患者在完成系統(tǒng)治療后，仍會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這部分患者的5 年生存率僅為20%[2]。盡管篩查和治療的技術(shù)手段都在進(jìn)步，轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍是無(wú)法治愈的，大多數(shù)患者因原發(fā)或獲得性藥物抵抗而預(yù)后不良。因此，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的診斷和治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，探索新的診療途徑尤為重要。

放射性核素靶向治療是以腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)中高表達(dá)的特異性受體或相應(yīng)抗原為靶點(diǎn)，通過(guò)放射性核素在腫瘤內(nèi)大量濃聚產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)抑制或毀損病變的靶向治療方法。對(duì)同一種生物學(xué)靶點(diǎn)分別進(jìn)行顯像核素和治療性核素的標(biāo)記，利用顯像結(jié)果指導(dǎo)治療給藥策略，從而達(dá)到放射性核素診療一體化的目的。診療一體化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，我們對(duì)目前乳腺癌核素顯像與治療的相關(guān)靶點(diǎn)以及受體、抗體和基因介導(dǎo)的乳腺癌核素診療一體化的研究進(jìn)展和改進(jìn)策略進(jìn)行綜述。

1 受體介導(dǎo)的靶向核素顯像和治療

1.1 以人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2)為靶點(diǎn)的核素靶向藥物診療研究

乳腺癌細(xì)胞上的重要靶標(biāo)HER2 是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族的重要成員。HER2 在20%～30%的乳腺癌患者體內(nèi)過(guò)表達(dá)，其參與了乳腺癌的癌變過(guò)程。因此，靶向HER2 是一種有效的顯像選擇。將治療性核素與靶向HER2 的配體結(jié)合還可用于治療HER2 陽(yáng)性的乳腺癌患者，這使HER2 成為乳腺癌核素診療一體化的重要靶標(biāo)。曲妥珠單抗（trastuzumab）是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個(gè)抗HER2 的人源化單克隆抗體，臨床上廣泛應(yīng)用于HER2 高表達(dá)的乳腺癌的治療[3]。因此，準(zhǔn)確篩選出HER2 陽(yáng)性腫瘤對(duì)于后續(xù)進(jìn)行靶向治療意義重大。

目前，臨床上檢測(cè)HER2 表達(dá)最常用的方法是免疫組織化學(xué)法，病理活檢是評(píng)價(jià)HER2 表達(dá)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。不同組織塊間或不同腫瘤轉(zhuǎn)移灶間的HER2 表達(dá)具有空間差異性，在乳腺癌的治療過(guò)程中，HER2 的表達(dá)水平也會(huì)呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)的變化。然而，醫(yī)師和患者對(duì)以反復(fù)侵入性活檢的方式來(lái)監(jiān)測(cè)HER2 表達(dá)水平的接受度不高。除此之外，體積小和位置深的病灶也很難通過(guò)常規(guī)活檢獲取病理組織。因此，臨床上迫切需要一種能在體內(nèi)對(duì)HER2進(jìn)行全面、實(shí)時(shí)且無(wú)創(chuàng)的特異性分子影像學(xué)監(jiān)測(cè)的方法。

利用放射性核素標(biāo)記trastuzumab 和HER2 親和體等制備成分子探針來(lái)進(jìn)行HER2 分子顯像在近年來(lái)備受關(guān)注，相關(guān)的研究也取得了一定進(jìn)展。目前，89Zr-trastuzumab 和111In-trastuzumab 兩種藥物用于乳腺癌特異性顯像已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。Dijkers等[4]首次利用89Zr-trastuzumab 進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示，乳腺癌患者中HER2 陽(yáng)性病灶（包括轉(zhuǎn)移性肝、肺、骨、甚至腦腫瘤病灶）對(duì)該顯像劑均有攝取，圖像顯示出較高的空間分辨率和良好的信噪比。Ulaner 等[5]對(duì)比了放射性核素標(biāo)記顯像劑與病理活檢的陽(yáng)性率，他們對(duì)9 例接受89Zr-trastuzumab治療的患者進(jìn)行了評(píng)估。通過(guò)PET/CT 顯像顯示腫瘤病灶，采用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行活檢和分析，從而確定HER2 表達(dá)是否呈陽(yáng)性。結(jié)果顯示，5 例（56%）患者的轉(zhuǎn)移灶內(nèi)出現(xiàn)了89Zr-trastuzumab 的攝取，但活檢后僅有2 例HER2 表達(dá)呈陽(yáng)性。盡管此研究的樣本量較小，但研究者認(rèn)為89Zr-trastuzumab可能有助于篩選受益于靶向治療的患者。

以顯像研究為基礎(chǔ)，使用治療性核素替換顯像核素便可能達(dá)到診療一體化的目標(biāo)。177Lu 因具有適宜的物理半衰期（6.7 d），且能夠同時(shí)發(fā)射β 射線(xiàn)和較低能量的γ 射線(xiàn)而成為有潛力的治療性核素。Rasaneh 等[6]用177Lu-trastuzumab 對(duì)荷瘤小鼠進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，在治療開(kāi)始后第42 天和第45 天分別觀察到177Lu-trastuzumab 治療組的平均腫瘤體積相較于對(duì)照組減小81%和98%。在臨床試驗(yàn)中，Bhusari 等[7]對(duì)乳腺癌患者（6 例HER2 陽(yáng)性和4 例HER2 陰性）進(jìn)行了初步的試點(diǎn)研究來(lái)評(píng)估177Lutrastuzumab 靶向HER2 陽(yáng)性腫瘤的能力。結(jié)果顯示，在SPECT/CT 顯像中，177Lu-trastuzumab 聚集在HER2 陽(yáng)性患者的原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位，而在HER2陰性患者中未觀察到177Lu-trastuzumab 的攝取，這表明177Lu-trastuzumab 對(duì)表達(dá)HER2 的病變具有特異性靶向能力，未來(lái)可能成為放射性核素靶向治療轉(zhuǎn)移性HER2 陽(yáng)性乳腺癌的姑息性治療方法。

1.2 以EGFR 為靶點(diǎn)的核素靶向藥物診療研究

EGFR 在20%～25%的乳腺癌患者體內(nèi)過(guò)表達(dá)，特別是在三陰性乳腺癌中具有更高的表達(dá)水平，其對(duì)于乳腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡和去分化以及腫瘤的血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要作用。同時(shí)，EGFR作為腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1 和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶編碼基因的轉(zhuǎn)錄激活因子，與乳腺癌的多藥耐藥性和不良預(yù)后相關(guān)[8]，因此，EGFR 可成為乳腺癌診治的靶點(diǎn)。

靶向EGFR 的PET 或SPECT 分子探針根據(jù)靶向部位的不同可分為兩大類(lèi)：靶向EGFR 細(xì)胞外配體結(jié)構(gòu)域類(lèi)的分子探針和靶向EGFR 細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域類(lèi)的分子探針。靶向EGFR 細(xì)胞外配體結(jié)構(gòu)域的分子探針使用放射性核素標(biāo)記天然配體或單克隆抗體。Sadri 等[9]利用64Cu 標(biāo)記人鼠嵌合性IgG 單克隆抗體西妥昔單抗（cetuximab）并將其與1,4,7,10-四氮環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）鰲合制備出了64Cu-DOTA-cetuximab，隨后對(duì)MDA-MB-468 乳腺癌腫瘤模型進(jìn)行了靶向分子顯像研究。結(jié)果顯示，64Cu-DOTA-cetuximab 與EGFR 高表達(dá)的MDA-MB-468 乳腺腫瘤能夠特異性結(jié)合，且有較高的親和力，但腫瘤對(duì)探針的攝取值與腫瘤中EGFR 的表達(dá)水平并不具有顯著相關(guān)性。此外，放射性核素半衰期長(zhǎng)、滲透性差等問(wèn)題限制了此類(lèi)探針的臨床轉(zhuǎn)化。Xu 等[10]利用125I 標(biāo)記EGFR 重組抗原結(jié)合片段（fragment for antigen binding，F(xiàn)ab）抗體作為分子顯像劑，對(duì)3 株不同EGFR 表達(dá)水平的異種移植瘤進(jìn)行顯像評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，該探針能夠較好地區(qū)分腫瘤的高、中、低EGFR 表達(dá)水平。在臨床試驗(yàn)方面，Vallis 等[11]進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了轉(zhuǎn)移性EGFR 陽(yáng)性乳腺癌患者的腫瘤和正常組織對(duì)111In-DTPA-hEGFR 的攝取情況、放射劑量水平以及生物安全性，結(jié)果顯示，47%的患者出現(xiàn)了放射性藥物積累，并得到了有利的輻射劑量數(shù)據(jù)，在隨訪(fǎng)中未發(fā)現(xiàn)顯著的治療相關(guān)毒性。靶向EGFR 細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的分子探針以放射性核素標(biāo)記的酪氨酸激酶抑制劑為主。研究結(jié)果表明，這種放射性標(biāo)記具有足夠的靈敏度以識(shí)別EGFR 過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，尤其是非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞[12]。其中標(biāo)記效果最好的是喹唑啉衍生物，Wang 等[13]利用11C 對(duì)一種治療增殖性疾病的喹唑啉衍生物PD153035 進(jìn)行了標(biāo)記，并在MDA-MB-468、MDA-MB-231 乳腺癌細(xì)胞系和A549 非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系荷瘤裸鼠模型中進(jìn)行了PET 顯像研究。體內(nèi)外研究結(jié)果均表明，分子探針11C-PD153035 的積累與腫瘤細(xì)胞中EGFR 的表達(dá)水平密切相關(guān)，11C-PD153035 在高表達(dá)EGFR的MDA-MB-468 腫瘤中攝取值最高。同時(shí)，阻斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明該探針與受體結(jié)合的特異度較高，這預(yù)示11C-PD153035 可應(yīng)用于臨床篩選受益于核素靶向EGFR 治療的乳腺癌患者。

除了核素顯像研究，靶向EGFR 的放射性核素治療也有相關(guān)報(bào)道。Reilly 等[14]的研究結(jié)果顯示，111In-trastuzumab-hEGFR 在體外對(duì)EGFR 過(guò)表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞有放射毒性，其能夠與乳腺癌細(xì)胞快速結(jié)合而內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，其發(fā)射的俄歇電子對(duì)乳腺癌細(xì)胞有致命影響。以上研究為EGFR作為乳腺癌診療一體化靶點(diǎn)的進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化研究提供了前期的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1.3 以整合素為靶點(diǎn)的核素靶向藥物診療研究

整合素αvβ3在乳腺癌細(xì)胞和新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，是放射示蹤評(píng)估血管生成和抗血管生成治療乳腺癌效果的重要靶點(diǎn)。小分子多肽RGD（Arg-Gly-Asp）可以靶向結(jié)合于整合素αvβ3，從而作為體內(nèi)RGD 肽類(lèi)物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制腫瘤細(xì)胞遷移和血管新生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

以整合素αvβ3為靶點(diǎn)的RGD 肽探針在乳腺癌分子顯像方面取得了重要進(jìn)展。Zhang 和Chen[15]利用99Tcm標(biāo)記RGD 配體得到了顯像劑99Tcm（Co）3-BPy-RGD，并初步評(píng)價(jià)了其在MDA-MB-435 乳腺移植瘤模型中的生物學(xué)分布。結(jié)果顯示99Tcm-（Co）3-BPy-RGD 具有良好的親和力且能在腫瘤部位活性積累，因此，其被認(rèn)為是一種有潛力的SPECT 顯像劑。通過(guò)進(jìn)一步修飾RGD 肽可提高其對(duì)腫瘤的靶向性并改善體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征。Chen 等[16]的臨床研究對(duì)比了[99Tcm]3PRGD2SPECT 顯像與18F-FDG PET/CT 顯像的靈敏度和特異度，結(jié)果顯示兩者無(wú)顯著差異，但[99Tcm]3PRGD2SPECT 顯像結(jié)果與微血管密度具有顯著相關(guān)性，而腫瘤微血管上整合素αvβ3的表達(dá)水平與乳腺癌亞型及其分期有關(guān)，這提示其具有臨床價(jià)值。一些18F 標(biāo)記的RGD 肽顯像劑，如18F-Glacato-RGD、18F-Fluciclatide 和18F-FPPRGD2已經(jīng)進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)。以整合素αvβ3為靶點(diǎn)的分子影像方法的建立有助于篩選受益于核素標(biāo)記小分子多肽治療方案的患者，并能夠在治療期間對(duì)血管生成和抗血管生成治療應(yīng)答進(jìn)行預(yù)評(píng)估，為達(dá)到診療一體化目的奠定基礎(chǔ)。

RGD 介導(dǎo)的核素靶向治療在國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道。臨床前研究結(jié)果表明，整合素αvβ3靶向抗血管生成治療在乳腺癌異種移植模型中顯示出了良好的效果。鄧勝明[17]利用131I 標(biāo)記cRGD-USPIO，進(jìn)行了靶向治療乳腺癌的實(shí)驗(yàn)研究，并通過(guò)免疫組織化學(xué)法測(cè)定了腫瘤細(xì)胞增殖和血管新生的相關(guān)指標(biāo)增殖細(xì)胞核抗原（Ki67）和CD31 的表達(dá)情況。結(jié)果顯示131I-cRGD-USPIO 治療后，Ki67 和CD31 的表達(dá)水平均降低，131I-cRGD-USPIO 對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用，且其作用大于131I 或cRGD-USPIO 的單獨(dú)作用。

1.4 以雌激素受體（estrogen receptor，ER）為靶點(diǎn)的核素靶向藥物診療研究

約70%～80%的乳腺癌呈ER 陽(yáng)性，接受激素治療后，ER 陽(yáng)性的乳腺腫瘤比ER 陰性的乳腺腫瘤更易產(chǎn)生反應(yīng)，因此，了解ER 狀況有助于提供更有效的個(gè)體化治療[18]。16α-[18F]-Fluoro-17β-estradiol（18F-FES）是目前研究最多的靶向ER 的放射性藥物。van Kruchten 等[19]綜合報(bào)道了對(duì)1000 例乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)研究，其中，腫瘤攝取18F-FES對(duì)138 例乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的內(nèi)分泌治療反應(yīng)具有預(yù)測(cè)價(jià)值。通過(guò)進(jìn)行腫瘤18F-FES SUV 閾值 1.5 與2.0的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，如果拒絕內(nèi)分泌治療的依據(jù)是腫瘤18F-FES SUV 閾值=2.0，那么31%（19/62）對(duì)治療有反應(yīng)的患者將不會(huì)接受治療，這充分證明了18F-FES的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。Kurland 等[20]對(duì)一種由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所癌癥成像項(xiàng)目資助的18F-FES 新藥進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，90 例ER 陽(yáng)性的乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療前進(jìn)行了18F-FDG PET 和18F-FES PET顯像，結(jié)果表明，聯(lián)合使用兩種方法有助于區(qū)分對(duì)內(nèi)分泌治療敏感和無(wú)效的患者。

以上研究結(jié)果顯示出受體介導(dǎo)核素顯像篩選和治療一體化的可能性，然而，結(jié)合分析乳腺癌核素顯像與治療結(jié)果的研究報(bào)道尚少，有待于進(jìn)行更多深入研究加以論證。

2 腫瘤相關(guān)抗原介導(dǎo)的核素顯像和治療

放射免疫顯像技術(shù)是利用放射性核素標(biāo)記特異性抗體，引入機(jī)體后，根據(jù)免疫學(xué)原理，標(biāo)記抗體與腫瘤表面的特異性抗原通過(guò)抗原-抗體免疫反應(yīng)形成抗原-抗體免疫復(fù)合物，從而使標(biāo)記抗體在腫瘤部位特異性濃聚，隨后通過(guò)體外探測(cè)了解放射性核素在體內(nèi)的分布情況。這種腫瘤定位診斷技術(shù)有利于指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定乳腺癌放射免疫治療的用藥方案。目前應(yīng)用于乳腺癌放射免疫顯像的抗體主要有兩類(lèi)：一類(lèi)是抗腫瘤標(biāo)志物抗體，如抗癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）單克隆抗體等；另一類(lèi)是以腫瘤組織為抗原制備的單克隆抗體，如抗黏蛋白單克隆抗體等。

2.1 以CEA 為靶點(diǎn)的核素靶向藥物診療研究

CEA 是一種具有人類(lèi)胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，其在幾乎所有的結(jié)直腸癌、胃癌和胰腺癌、70%的非小細(xì)胞肺癌以及50%的乳腺癌中均過(guò)表達(dá)[21]。20 世紀(jì)80 年代初，Berche 等[22]用131I 標(biāo)記了完整的CEA 抗體并用于胃腸道髓樣癌的SPECT 放射免疫顯像，得到94%（16/17）的陽(yáng)性檢出率，這促進(jìn)了放射核素標(biāo)記抗體在腫瘤成像和治療研究中的發(fā)展。Goldenberg 和Nabi[23]對(duì)100 例原發(fā)乳腺癌患者和23 例有乳腺癌病史的患者進(jìn)行了非隨機(jī)的開(kāi)放性、多中心試驗(yàn)。他們使用99Tcm標(biāo)記的抗CEA Fab 片段顯像評(píng)估乳腺癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況，在78 例原發(fā)性乳腺癌患者中，其顯像靈敏度和特異度分別為82%和88%，且發(fā)現(xiàn)61%的患者病灶<1 cm。在88 例可手術(shù)的原發(fā)性乳腺癌患者中，有10 例（11%）在乳腺和腋窩以外檢出轉(zhuǎn)移灶，這直接促使臨床醫(yī)師改變了治療方案。在近年來(lái)探索性的臨床研究中，van Brummelen 等[24]將細(xì)胞免疫因子和放射性核素靶向抗原相結(jié)合，設(shè)計(jì)出了89Zr-CEA-IL2v。研究結(jié)果表明，該藥呈劑量依賴(lài)性靶向CEA 陽(yáng)性腫瘤。相較于通過(guò)非標(biāo)記抗體的常規(guī)血藥動(dòng)力學(xué)測(cè)定，可視化該藥在腫瘤內(nèi)的積累在最佳劑量和治療計(jì)劃的選擇方面具有更大的應(yīng)用價(jià)值。以上利用放射性核素標(biāo)記靶向CEA 顯像的研究為進(jìn)一步研究乳腺癌放射免疫治療提供了基礎(chǔ)。Wong 等[25]使用90Y 標(biāo)記了一種對(duì)CEA 有較高親和力的人/鼠嵌合IgG 抗體CT84.66，并進(jìn)行了臨床Ⅰ期研究?；颊呦刃凶⑸?11In-DTPA-CT84.66 后，對(duì)相關(guān)部位進(jìn)行檢測(cè)，若示蹤成像觀察到多于1 個(gè)腫瘤部位，則該患者將在1 周后接受90Y-DOTACT84.66 的輸注治療。通過(guò)系列核素掃描、血液和尿液采集以及計(jì)算機(jī)斷層掃描評(píng)估，他們發(fā)現(xiàn)采用90Y-DOTA-CT84.66 進(jìn)行靶向放射免疫治療具有可行性。Heskamp 等[26]對(duì)比了177Lu 和213Bi 在靶向放射免疫治療CEA 陽(yáng)性腫瘤中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單劑量的213Bi-IMP288 和177Lu-IMP288 均對(duì)小鼠的腫瘤生長(zhǎng)有明顯抑制作用，并首次提出使用213Bi-IMP288 治療CEA 陽(yáng)性腫瘤是可行的，然而，在高劑量時(shí)觀察到了腎臟不良反應(yīng)。因此，放射性核素靶向CEA 的研究需要制定最佳的劑量計(jì)劃以提高治療效果，減少腎臟不良反應(yīng)。

2.2 以MUC-1 為靶點(diǎn)的核素靶向藥物診療研究

近年來(lái)，以腫瘤相關(guān)抗原MUC-1 為靶點(diǎn)的乳腺癌放射免疫顯像研究受到關(guān)注。MUC-1 黏蛋白是一種具有多個(gè)寡糖側(cè)鏈的多肽核心復(fù)雜糖蛋白。腫瘤相關(guān)MUC-1 在細(xì)胞膜上的過(guò)表達(dá)、低糖基化和根尖分布的丟失等特征將其與正常細(xì)胞MUC-1區(qū)分開(kāi)。MUC-1 在80%的乳腺癌中異常高表達(dá)，因此，其可作為乳腺癌放射免疫顯像和治療的靶點(diǎn)。PR81 是一種小鼠抗MUC-1 單克隆抗體，可與多個(gè)人乳腺癌組織的膜提取物和MUC-1 陽(yáng)性細(xì)胞系的細(xì)胞表面抗原發(fā)生親和反應(yīng)。Alirezapour等[27]的研究結(jié)果顯示，64Cu 標(biāo)記的PR81 示蹤劑64Cu-DOTA-PR81 在腫瘤部位的聚集具有較高的靈敏度和特異度，其有潛力成為表達(dá)MUC-1 的腫瘤的示蹤劑。另一方面，Salouti 等[28]用177Lu 標(biāo)記復(fù)合物DOTA-PR81，并應(yīng)用于乳腺癌的放射免疫治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該復(fù)合物在腫瘤部位特異性聚集。因此，177Lu-DOTA-PR81 被認(rèn)為是一種治療人乳腺癌的有潛力的放射性靶向藥物。BrE-3 是一種人源化MUC-1 單克隆抗體，可與97%的乳腺導(dǎo)管癌組織結(jié)合。DeNardo 等[29]對(duì)90Y-MX-DTPABrE-3 進(jìn)行臨床Ⅰ期研究，結(jié)果證明其可安全地應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但人抗鼠抗體反應(yīng)將阻礙多周期治療。他們?cè)诤罄m(xù)的研究中使用90Y-DOTAchl6 治療常規(guī)療法治療失敗的3 例乳腺癌患者，通過(guò)示蹤劑111In-DOTA-chl6 顯像先預(yù)測(cè)治療劑量。1 例乳腺癌患者在接受2 個(gè)周期的90Y-DOTA-chl6治療后，腫瘤體積減小，腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平降低，這證實(shí)該放射免疫偶聯(lián)物具有一定的臨床應(yīng)用潛力。

2.3 以CD138 為靶點(diǎn)的核素靶向藥物診療研究

CD138 在乳腺癌細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)與預(yù)后不良和侵襲性表型相關(guān)。Rousseau 等[30]通過(guò)注射124I 或131I 標(biāo)記的抗人CD138 B-B4 單克隆抗體對(duì)移植三陰性乳腺癌MDA-MB-468 細(xì)胞株的裸鼠進(jìn)行顯像和治療。結(jié)果表明，通過(guò)該單克隆抗體的放射免疫顯像能夠進(jìn)行CD138 過(guò)表達(dá)的乳腺癌診斷和定量顯像，并且可應(yīng)用于對(duì)激素或抗HER2/neu 免疫治療無(wú)效的三陰性乳腺癌患者的治療。

3 基因介導(dǎo)的核素顯像和治療

基因介導(dǎo)的顯像和治療包括反義顯像與針對(duì)腫瘤導(dǎo)入外源基因的基因表達(dá)顯像和治療。反義顯像是將放射性核素標(biāo)記的人工合成的反義寡聚核苷酸引入體內(nèi)來(lái)示蹤病變組織中過(guò)表達(dá)的目標(biāo)DNA 或mRNA，并通過(guò)核酸雜交反應(yīng)發(fā)生特異性結(jié)合，從而在基因水平上進(jìn)行早期定性診斷。康磊等[31]用化學(xué)方法合成了anti-miR-155 反義寡核苷酸Amo-155，并用99Tcm標(biāo)記制備了探針來(lái)進(jìn)行MCF7 乳腺癌荷瘤小鼠的顯像，同時(shí)通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR 檢測(cè)腫瘤組織中miR-155 的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，99Tcm-Amo-155 能夠反映體內(nèi)MCF7 腫瘤中miR-155 的表達(dá)水平，該研究為乳腺癌的體內(nèi)顯像提供了一種有潛力的探針。Rao 等[32]制備了一種嵌合體來(lái)探索乳腺腫瘤癌基因mRNA 的顯像，該嵌合體由人乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)的c-myc 癌基因的十二位異構(gòu)體反義肽核酸和一種螯合結(jié)構(gòu)組成，并用99Tcm標(biāo)記。利用嵌合體與c-myc mRNA 的雜交反應(yīng)，觀察其在荷瘤裸鼠體內(nèi)的組織分布。結(jié)果表明，99Tcm標(biāo)記的反義肽核酸探針可用于乳腺腫瘤癌基因表達(dá)的顯像?；虬邢蚝怂刂委煼椒ㄊ菍⒖烧T導(dǎo)輻射敏感的基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)本身不攝取放射性核素的腫瘤細(xì)胞特異性攝取某一種放射性核素，使放射性核素和自殺基因?qū)δ[瘤細(xì)胞起到雙重殺滅作用。Boland 等[33]利用病毒載體將鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體基因?qū)肼闶蟮膶m頸癌或乳腺癌細(xì)胞中，結(jié)果顯示，基因轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞中核素125I 的積聚量是未轉(zhuǎn)染細(xì)胞的4～5 倍。以上研究結(jié)果表明，這種癌癥基因治療方法在靶向放射治療中具有一定潛力，可為未來(lái)乳腺癌的治療提供臨床前證據(jù)。

4 診療一體化的改進(jìn)策略

放射性藥物應(yīng)用于診療一體化研究的改進(jìn)除了繼續(xù)尋找理想的靶點(diǎn)外，越來(lái)越多的研究通過(guò)以下技術(shù)優(yōu)化及核素診斷和治療的改進(jìn)策略來(lái)獲得更好的核素顯像和治療效果。

4.1 多靶點(diǎn)策略

采用多靶點(diǎn)策略，如采用針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)融合肽，相較于單靶點(diǎn)肽，其具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。部分融合肽能以雙價(jià)的形式同時(shí)與細(xì)胞表面表達(dá)的不同受體結(jié)合，減少其解離，從而提高了多肽對(duì)受體的親和力[34-35]。此外，由于融合肽可靶向兩種不同的受體，所以它在一個(gè)細(xì)胞上的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量是兩種不同受體數(shù)量的總和，高于單肽的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量，因此腫瘤對(duì)融合肽的攝取值高于其對(duì)應(yīng)單肽。Kwon 等[36]將trastuzumab Fab 片段通過(guò)聚乙二醇（PEG24）連接到表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）上，并標(biāo)記64Cu 制備了64Cu-NOTAFab-PEG24-EGF，該融合肽可在體外與EGFR 和HER2 雙受體特異性結(jié)合，并且能夠在NOD/SCID免疫缺陷小鼠體內(nèi)特異性定位于表達(dá)這兩種受體的腫瘤細(xì)胞上。Razumienko 等[37]的研究結(jié)果表明，177Lu-DOTA-Fab-PEG24-EGF 的腫瘤攝取值是177Lu-DOTA-EGF 或177Lu-DOTA-trastuzumab-Fab 的2 倍。以上結(jié)果對(duì)于雙特異性放射免疫結(jié)合物的進(jìn)一步發(fā)展具有積極意義。

4.2 腫瘤預(yù)定位技術(shù)

腫瘤預(yù)定位技術(shù)的原理是將抗體和放射性核素分開(kāi)給藥，延長(zhǎng)抗體在腫瘤細(xì)胞上的滯留時(shí)間。首先注射未標(biāo)記放射性核素的雙特異性單抗，隨后通過(guò)放射性核素標(biāo)記的小分子靶向結(jié)合于腫瘤細(xì)胞上的抗體對(duì)腫瘤產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，此方法能夠降低本底攝取以提高T/NT。腫瘤的預(yù)定位可通過(guò)多種不同的方式實(shí)現(xiàn)，目前主要運(yùn)用基于親和素-生物素系統(tǒng)的預(yù)定位模式和雙特異性抗體的預(yù)定位治療模式，相關(guān)的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)正在進(jìn)行[38]。Cheal 等[39]在一項(xiàng)乳腺癌研究中先使用抗HER2 雙特異性抗體進(jìn)行腫瘤預(yù)定位，然后注射未標(biāo)記的右旋糖酐以清除血液中多余的抗體，再施以177Lu-DOTA-Bn 進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，HER2 陽(yáng)性的Bt-474 乳腺癌細(xì)胞被抑制生長(zhǎng)，小鼠的存活率升高。

4.3 核醫(yī)學(xué)相關(guān)的多模態(tài)顯像和治療

核醫(yī)學(xué)相關(guān)的多模態(tài)分子影像技術(shù)是將具有多種顯像功能的分子探針結(jié)合核素注入體內(nèi)，通過(guò)多種顯像技術(shù)的檢測(cè)，獲取病變部位多種信息的一門(mén)新興的分子影像技術(shù)。多模態(tài)分子影像技術(shù)克服了單模態(tài)的缺陷，能夠提供更多的信息。實(shí)現(xiàn)多模態(tài)顯像的關(guān)鍵是多模態(tài)分子探針，納米材料因其可作為載藥平臺(tái)結(jié)合多種顯像藥物而成為多模態(tài)分子探針的最佳選擇之一。目前診療一體化的研究成為熱點(diǎn)，納米載體在顯像治療學(xué)上有很大優(yōu)勢(shì)。Keyaerts等[40]已將68Ga-HER2 納米體運(yùn)用于Ⅰ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，HER2 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移灶對(duì)該納米體的攝取值比周?chē)＝M織高且無(wú)不良反應(yīng)。目前，PET 和近紅外雙模態(tài)顯像納米體已應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性4T1 乳腺癌的淋巴結(jié)顯像。該方法利用PET 克服了光學(xué)成像工具深度不敏感的問(wèn)題，近紅外熒光成像亦彌補(bǔ)了PET 顯像空間分辨率相對(duì)較低的不足，并具有明顯的自熒光特性，這證明多模態(tài)的應(yīng)用能夠突破單模態(tài)成像和治療的局限性[41]。因此，多模態(tài)顯像系統(tǒng)作為診斷治療平臺(tái)具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

5 小結(jié)與展望

診療一體化是未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，利用診斷信息指導(dǎo)治療實(shí)施可進(jìn)一步提高治療效果。為能將核素診療一體化策略應(yīng)用于乳腺癌的臨床診治中，提高抗體載體的特異度及其與目標(biāo)腫瘤的結(jié)合能力，研究者還需繼續(xù)尋找更合適的乳腺癌特異性靶點(diǎn)。在安全有效性方面，分子量大小的不同會(huì)引起藥代動(dòng)力學(xué)差異，分子量過(guò)大的抗體會(huì)導(dǎo)致人體免疫原性反應(yīng)等現(xiàn)象，這需要通過(guò)研制出生物學(xué)性能優(yōu)異的靶向分子來(lái)解決，以達(dá)到個(gè)體化篩選和個(gè)體化精準(zhǔn)治療的最終目標(biāo)。同時(shí)，隨著基因工程抗體的研發(fā)、基因靶向核素的運(yùn)用和納米技術(shù)的進(jìn)步，核素診療一體化將在乳腺癌診療乃至腫瘤領(lǐng)域中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。