鄭雪霞， 王強， 許舒迪， 曾麗盈， 杜彥儀， 丁文聰（指導(dǎo)：林昌松）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性自身免疫性疾病，以對稱性、反復(fù)發(fā)作的多個小關(guān)節(jié)慢性疼痛、腫脹為主要臨床特征；其病理改變主要表現(xiàn)為滑膜炎和血管翳增生。隨著疾病進展，最終破壞關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)，甚至累及器官、內(nèi)臟系統(tǒng)[1-2]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程長，反復(fù)發(fā)作，需長期服藥。因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機制尚不明確，故目前尚無根治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方法，相關(guān)指南也僅推薦采用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑靶向治療等以緩解及控制病情[3-4]?，F(xiàn)代中醫(yī)名家焦樹德首先提出將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎命名為中醫(yī)病名“尪痹”：“把痹證中己發(fā)生了關(guān)節(jié)腫大、僵直、畸形、骨質(zhì)改變、筋縮肉卷、肢體不能屈伸等癥狀，統(tǒng)稱尪痹”，相對其他痹證而言，尪痹的發(fā)病機理更復(fù)雜、病情更重[5-6]。林昌松教授為全國名老中醫(yī)藥專家陳紀(jì)藩教授學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承人，致力于中西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕免疫疾病，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)治療方面學(xué)驗頗豐。現(xiàn)將林昌松教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥特點總結(jié)如下。

1 補血固本為基礎(chǔ)，重視通脈祛濕活血

《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》[7]中對歷節(jié)病的病因病機記載如下：“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即為腎，弱即為肝。汗出入水中，如水傷心……”；“少陰脈浮而弱，弱則血不足，浮則為風(fēng)，風(fēng)血相搏，即疼痛如掣”?？梢姼文I不足、陰血虧虛是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要因素。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疼痛頑固，常伴有腫脹、僵硬，表現(xiàn)為濕邪重濁、黏滯之性，濕邪易阻氣機，最終入絡(luò)阻滯氣血。因此，林昌松教授認(rèn)為“肝腎虧虛，風(fēng)濕瘀阻”是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要病機，陰血虧虛貫穿疾病始終，循“補益肝腎，祛風(fēng)除濕，養(yǎng)血行血”之法，在補血固本的基礎(chǔ)上，重視通脈祛濕活血。擬斷藤益母湯加減治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。方中君藥昆明山海棠具有祛風(fēng)濕，祛瘀通絡(luò)，續(xù)筋接骨之功效；臣以川續(xù)斷補肝腎、強筋骨、續(xù)折傷，用于腰膝酸軟、風(fēng)濕痹痛、跌打損傷等；佐以益母草養(yǎng)血和血，且可防君藥過于溫燥，尤宜于用于晨僵、關(guān)節(jié)腫脹明顯的患者。以上三藥相伍，使祛風(fēng)濕、蠲痹痛之方可兼具補益肝腎、養(yǎng)血行血之效，且川續(xù)斷、益母草還能拮抗君藥之毒性。方中益母草、三七、紅景天、赤芍、雞血藤、川續(xù)斷等，可補血兼和血；佐用薏苡仁、豨薟草、白術(shù)、木瓜等祛濕藥物以祛濕通脈。

斷藤益母湯是在昆母湯基礎(chǔ)上進行加味。昆母湯由昆明山海棠、益母草組成，是近年來用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效中藥組方，臨床研究已證明昆母湯對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者具有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，可明顯改善活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者活動度評分[8]，并可調(diào)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞的核因子κB 受體活化因子配體（RANKL）、骨保護素（OPG）的基因表達[9]。近年來的基礎(chǔ)研究及臨床研究提示，斷藤益母湯可能通過抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞（RA-FLS）增殖、下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)Toll 樣受體4（TLR4）mRNA的表達、降低RA-FLS 的腫瘤壞死因子ɑ 分泌量、抑制血清Ⅰ型膠原C端肽（CTX-1）水平等而發(fā)揮作用[10-12]。另有臨床試驗表明，斷藤益母湯能夠改善活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)功能，并減輕活動期炎癥指標(biāo)，但起效時間較來氟米特更快[13]；斷藤益母湯能夠有效改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的骨代謝水平，抑制骨破壞，促進骨形成[14]。另一方面，可能通過調(diào)控炎癥因子水平、改善鐵代謝紊亂，從而改善貧血[15]。

2 基于現(xiàn)代藥理研究成果，安全有效運用抗風(fēng)濕中藥

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，昆明山海棠、南蛇藤、半楓荷等具有抗炎、鎮(zhèn)痛等藥理作用，常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等風(fēng)濕免疫性疾病[16-19]。林昌松教授在多年的實踐中發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠、南蛇藤、半楓荷等具有較好的抗風(fēng)濕臨床效果，可降低患者炎癥指標(biāo)，適用于活動期或緩解期的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。昆明山海棠為近年來用以抗風(fēng)濕的熱門藥物，藥理研究已證明其具有止痛、抗炎、免疫抑制作用[20-22]；南蛇藤，有祛風(fēng)除濕、活血解毒消腫功效，為民間常用祛風(fēng)濕中藥，其免疫抑制作用可能與抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、一氧化氮（NO）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素2（IL-2）的分泌有關(guān)[23-24]。半楓荷具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)的功效，用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病，其藥理研究還在起步階段，是具有研究和開發(fā)前景的抗風(fēng)濕藥物。已有報道顯示，半楓荷具有輕度鎮(zhèn)痛作用，而且半楓荷乙醇提取物可能通過對抗毛細(xì)血管通透性增高，從而發(fā)揮抗炎效果[25-26]。

林昌松教授在臨床應(yīng)用中還發(fā)現(xiàn)，中藥薄樹芝在自身免疫疾病的免疫調(diào)節(jié)及提高方面有一定的作用。薄樹芝是靈芝中的一種，具有補肺益腎、安神定志和扶正培本等功效。研究表明，薄樹芝可促進免疫細(xì)胞的增殖及自然殺傷細(xì)胞（NK）、殺傷性T 細(xì)胞等的激活，調(diào)節(jié)機體免疫力[27]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，薄樹芝對免疫系統(tǒng)可產(chǎn)生直接效應(yīng)，對治療紅斑狼瘡、肌營養(yǎng)不良、硬皮癥、肌炎等疾病有效[28]。

昆明山海棠、南蛇藤等在具有較好抗風(fēng)濕作用的同時，亦可見消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)的副作用，如惡心、嘔吐、女性閉經(jīng)、抗生育等[16-17]。林昌松教授通過綜合調(diào)適藥物煎服方法、藥物配伍等，減輕該類藥物毒副作用。臨床實踐證明，久煎及飯后服用，可明顯減輕或減少惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)的發(fā)生。長期使用昆明山海棠可直接抑制卵泡的發(fā)育[29]，影響生育，甚至造成不可逆的卵巢功能衰退的不良后果[30]。而南蛇藤素能對精子向前運動、獲能等產(chǎn)生明顯的抑制作用[31]。故而臨床應(yīng)注意問診，尤其需詢問患者有無生育要求，從而避免使用對生殖系統(tǒng)有影響的藥物。

林昌松教授臨床常用藤類，取其蔓延靈活之象及通經(jīng)入絡(luò)之用，如雞血藤、青風(fēng)藤、寬筋藤、絡(luò)石藤、石南藤等，藥性平和，安全有效。蟲類藥物走竄靈動，善于搜風(fēng)剔絡(luò)攻邪，用于頑痹尤佳。國醫(yī)大師朱良春指出，蟲類藥含有多種微量元素，故而具有草本藥物無法替代的調(diào)節(jié)作用[32]。但如全蝎、蜈蚣、僵蠶等藥物具有小毒，用量應(yīng)小。

3 病案舉例

患者張某，女，63歲，絕經(jīng)10余年，于2018年7 月1 日以“全身多關(guān)節(jié)腫痛1 個月余”為主訴就診?；颊咦栽V2018 年6 月無明顯誘因出現(xiàn)全身多關(guān)節(jié)腫痛，漸進加重，雙手多近端指間關(guān)節(jié)（PIP）、多掌指關(guān)節(jié)（MCP）、雙腕關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)、雙足趾多關(guān)節(jié)對稱性腫痛，晨僵時間＞2 h，雙膝關(guān)節(jié)、雙上臂時有疼痛。曾于外院診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，予甲氨蝶呤（10 mg，每周1 次）、羥氯喹（0.2 g，每日2 次）、雙氯芬酸鈉緩釋片（0.1 g，每日2次）及中藥復(fù)方內(nèi)服，腫痛緩解不明顯，并出現(xiàn)全身皮疹、面部色素沉著?；颊呖滔掳Y見雙手多小關(guān)節(jié)、雙足多小關(guān)節(jié)、雙腕、雙踝對稱性腫痛；納眠可，二便調(diào)，舌暗紅，苔薄白，舌下絡(luò)脈增粗，脈滑。查體見腫脹關(guān)節(jié)8 個，疼痛關(guān)節(jié)12 個，雙腕關(guān)節(jié)活動度下降，雙膝浮髕試驗（-）。風(fēng)濕五項檢查結(jié)果示：類風(fēng)濕因子（RF）307 U/mg，C-反應(yīng)蛋白（CRP）8.59 mg/L，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-CCP）＞200 U/mL，紅細(xì)胞沉降率（ESR）32 mm/h；免疫五項檢查結(jié)果示：補體C3 1.23，補體C4 0.208，抗核抗體（ANA）（+），核均質(zhì)型1∶100。血尿分析未見明顯異常。疼痛視覺模擬量表（VAS）評分為70，28 處關(guān)節(jié)疾病活動度（DAS28）-CRP 評分為6.29。西醫(yī)診斷：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（高疾病活動度）；中醫(yī)診斷：尪痹（肝腎虧虛，風(fēng)濕瘀阻）。患者拒服西藥，要求中醫(yī)藥治療。中藥以“補益肝腎，祛風(fēng)除濕，養(yǎng)血行血”為法，擬斷藤益母湯加減：昆明山海棠45 g（先煎3.5 h），續(xù)斷片15 g，益母草15 g，全蝎5 g，薄樹芝15 g。共處方14劑，每日1劑，水煎，分2次飯后溫服。

2018 年7 月15 日二診。服藥后患者無明顯關(guān)節(jié)疼痛，晨僵較前減輕，仍有雙腕、雙踝、右PIP3、左MCP1腫脹，雙腕活動度下降，面部色素沉著較前減輕，舌脈大致同前。當(dāng)日血尿分析未見明顯異常。處方守前方加金錢草10 g。處方30 劑，煎服法同前。

2018 年8 月26 日三診。訴天氣變動，雙腕、雙踝腫痛反復(fù)，右PIP3 稍腫脹，晨起明顯，伴有晨僵，余關(guān)節(jié)腫脹較前消退，面部、手臂色素沉著較前減輕，舌脈大致同前。當(dāng)日血分析未見明顯異常。囑患者注意關(guān)節(jié)保暖，避免提重物、長時間行走，續(xù)守前方治療。處方30 劑，煎服法同前。

2018 年9 月28 日四診。雙手、雙踝腫脹較前好轉(zhuǎn)，雙腕酸脹不適，無明顯關(guān)節(jié)疼痛、晨僵，面部無明顯色素沉著，舌紫暗，苔白，舌下絡(luò)脈增粗，脈滑。2018 年9 月21 日復(fù)查風(fēng)濕五項，結(jié)果示：RF（-），CRP 1.39 mg/L，抗CCP ＞200 U/mL，ESR 132 mm/h；免疫五項檢查結(jié)果示：C3 1.40，C4 0.252，ANA（+），核均質(zhì)型1∶100。血尿分析未見明顯異常。VAS 評分為0，DAS28-CRP 評分為2.36。處方：昆明山海棠15 g（先煎1 h），續(xù)斷片15 g，益母草15 g，全蝎5 g，金錢草10 g，豨薟草20 g，薄樹芝15 g。處方30劑，煎服法同前。

2018 年10 月25 日五診。雙腕腫脹較前減輕，活動度較前好轉(zhuǎn)，雙膝關(guān)節(jié)稍有疼痛，余關(guān)節(jié)無明顯腫脹、疼痛。遺留手臂少量色素沉著，舌淡紅，苔薄黃，脈弦細(xì)。當(dāng)日血分析未見明顯異常。繼續(xù)守前方治療，每月定期復(fù)查血分析。隨訪6個月，患者病情未見復(fù)發(fā)，血分析未見明顯異常。

按：患者為中老年女性患者，絕經(jīng)后肝腎漸虧，骨髓空虛，關(guān)節(jié)不利，體虛而風(fēng)寒濕三氣夾雜為患，發(fā)為痹癥。然尪痹發(fā)病更為復(fù)雜，虛實夾雜，肝腎虧虛為本，陰血虧虛為內(nèi)因，濕濁、瘀血亦貫穿疾病病程。臨證當(dāng)辨病與辨證相結(jié)合，中西醫(yī)互參?；颊呔驮\前出現(xiàn)全身尤以顏面為主的色素沉著，而有學(xué)者研究表明，抗風(fēng)濕類藥物可見累及皮膚系統(tǒng)的副作用，而且發(fā)生率隨女性年齡上升而上升[33]，故應(yīng)暫停服用抗風(fēng)濕藥物?；颊咭呀^經(jīng)，從藥物安全性上考慮，可采用昆明山海棠為君藥，祛風(fēng)除濕化瘀；臣以川續(xù)斷補益肝腎，強健筋骨；佐以益母草活血和血，全蝎通經(jīng)活絡(luò)止痛，薄樹芝扶正祛邪。二診時患者關(guān)節(jié)疼痛明顯好轉(zhuǎn)，但關(guān)節(jié)腫脹明顯，考慮氣機不利、痰瘀互結(jié)明顯，故予金錢草利濕活血。三診時因天氣變化，外邪再襲腠表，但病、脈、證基本同前，“有是證則用是方”，故繼續(xù)予原方治療。四診患者復(fù)查風(fēng)濕相關(guān)指標(biāo)及血分析，綜合輔助檢查結(jié)果提示RA 疾病活動度評分已得到緩解，提示斷藤益母湯加減在止痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等方面有一定的作用。但血分析提示白細(xì)胞稍降低、粒細(xì)胞比例下降。結(jié)合既往報道，昆明山海棠常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、月經(jīng)不調(diào)、皮膚色素沉著[34]、少見白細(xì)胞降低[7]，故本次患者白細(xì)胞降低及粒細(xì)胞下降不能排除可能由昆明山海棠引起，予減量使用，加以豨薟草消腫止痛。五診在減量使用昆明山海棠后，患者血分析恢復(fù)至正常，結(jié)果佐證了昆明山海棠引起該患者血常規(guī)異常。

本病案中，除昆明山海棠外，薄樹芝亦具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。有學(xué)者在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，薄樹芝的提取物薄芝糖肽可減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等患者的激素用量，甚至于不用激素，亦能取得一定的療效[35]，故推測薄樹芝在抗炎方面有一定的作用。鑒于昆明山海棠存在的不良反應(yīng)，昆明山海棠復(fù)方無法在各個年齡階段推廣，研發(fā)安全又有效的抗風(fēng)濕藥物將是下一階段的課題。風(fēng)濕免疫疾病由自身免疫系統(tǒng)紊亂所致，部分患者因應(yīng)用激素、免疫抑制劑后可出現(xiàn)感染、腫瘤等，而薄樹芝具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等方面的作用，故該藥有望可改善風(fēng)濕免疫疾病患者體質(zhì)、減輕西藥副作用等。薄樹芝及有效成分在風(fēng)濕免疫疾病的臨床應(yīng)用上具有一定的前景，其免疫調(diào)節(jié)機制仍有待探索，臨床研究有待進一步系統(tǒng)化。