陸冰心， 黎興鍵， 于征淼

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢平衡障礙等為主要臨床表現(xiàn)，晚期還可出現(xiàn)抑郁、焦慮、癡呆等癥狀。PD 的主要病理特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失，及路易小體（Lewy body，LB）的沉積。α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）是一種分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜的可溶性蛋白質(zhì)，是LB 的主要成分。近期研究發(fā)現(xiàn)，PD、路易體癡呆和多系統(tǒng)萎縮等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制均與α-syn 有關(guān)，以上幾類疾病稱為突觸核蛋白?。é?synucleinopathy）。

1 α-syn在PD中的致病機(jī)制

α-syn 是由140 個(gè)氨基酸組成的非結(jié)構(gòu)化的單體蛋白質(zhì)，由3 種結(jié)構(gòu)構(gòu)成：氨基酸末端（N 端）、中央非淀粉樣區(qū)域（NAC）和酸性的羧基末端（C端）[1]。α-syn的生理功能與神經(jīng)可塑性、抗氧化活性、信號傳遞、調(diào)節(jié)突觸小泡池、調(diào)節(jié)多巴胺釋放與合成等有關(guān)[2]。PD病理過程中，α-syn單體發(fā)生錯(cuò)誤折疊，超過了機(jī)體的自噬清除能力，繼而積聚形成寡聚體、原纖維，最終形成路易小體（Lewy body，LB）[3]，其中可溶性寡聚體是產(chǎn)生毒性作用的主要形式[4]。異常聚集的α-syn 可以通過類似于朊蛋白的機(jī)制進(jìn)行傳播，能夠作為誘導(dǎo)因子引導(dǎo)更多的α-syn發(fā)生異常聚集，并通過各種傳播途徑在細(xì)胞間傳遞[5]。

當(dāng)α-syn 大量分泌時(shí)，過多的α-syn 從細(xì)胞內(nèi)分泌至細(xì)胞外，通過胞吞作用被相鄰細(xì)胞攝取，誘導(dǎo)其內(nèi)部α-syn 的異常聚集。α-syn 的傳播方式可能是通過胞吞、胞吐及外泌體途徑分泌，其中外泌體介導(dǎo)釋放的α-syn 更容易被其他細(xì)胞攝取，產(chǎn)生更強(qiáng)的毒性作用[6]。α-syn 不斷聚集，在細(xì)胞間傳遞、蔓延擴(kuò)散，對神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致了PD的發(fā)生發(fā)展。

2 PD的中醫(yī)毒邪致病論

2.1 中醫(yī)毒邪基本理論中醫(yī)有關(guān)毒邪的記載可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《素問·生氣通天論》曰：“雖有大風(fēng)苛毒，弗之能害”?！督饏T要略心典》曰：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)之謂不解”；《華氏中藏經(jīng)》言“蓄其毒邪，浸漬臟腑，久不攄散，始變?yōu)轲邸?。毒邪根?jù)病因可分為外毒和內(nèi)毒，外毒為來源于外界、對機(jī)體有害的一切病邪，如外感六淫。內(nèi)毒是由于七情六傷等原因，導(dǎo)致臟腑功能紊亂，氣血運(yùn)行失調(diào)后而形成。內(nèi)毒來源于體內(nèi)，無論痰濁濕邪瘀血、風(fēng)火熾盛或諸邪，久羈體內(nèi)、蘊(yùn)化累積則皆可成毒，如瘀毒、痰毒、濁毒等。毒邪具有頑固性、火熱性、復(fù)雜性、選擇性、隱匿性、從化性、峻烈性、相兼性、流竄性等特點(diǎn)[7]。毒邪起病隱匿，初時(shí)不知，具有浸潤性、蔓延性的特性，逐漸侵犯臟腑經(jīng)絡(luò)，從而使病癥復(fù)雜多變，病程遷延日久，病情頑固難治。同時(shí)，毒邪致病多具有火熱之性，常呈現(xiàn)出陰虛陽亢，或陰虛內(nèi)熱之象。臨床上某些疑難雜癥的發(fā)生與進(jìn)展均與毒邪相關(guān)。

2. 2 PD 的毒邪致病論傳統(tǒng)中醫(yī)無PD 之病名。根據(jù)PD 的臨床表現(xiàn)，PD 可歸屬祖國醫(yī)學(xué)中“顫病”“痙病”等范疇。歷代醫(yī)家已經(jīng)認(rèn)識到風(fēng)火痰濁瘀血在PD 發(fā)生中的重要作用。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，“諸暴強(qiáng)直，皆屬于風(fēng)……諸痙項(xiàng)強(qiáng)，皆屬于濕”，“邪氣惡血，固不得住留，住留則傷筋骨節(jié)，機(jī)關(guān)不得屈伸，故病攣也”；李如奎教授認(rèn)為PD 的發(fā)病在于肝腎氣血虧虛，強(qiáng)調(diào)風(fēng)、痰、毒、火、瘀諸邪蓄積為毒，入髓犯腦[8-9]；馬云枝教授提出“毒損腦絡(luò)、橫竄筋脈”是PD病情進(jìn)行性加重的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，認(rèn)為脾失建運(yùn)，“濕土生痰，痰生熱，熱極生風(fēng)”，痰濁淤積為瘀，久積成毒，攻竄臟腑經(jīng)絡(luò)，敗壞形體官竅[10-11]?？梢婏L(fēng)火痰濁瘀血是PD 的重要病理因素。而風(fēng)火、痰濁、瘀血內(nèi)生是毒邪產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)，這些病理因素持續(xù)不解，蓄積體內(nèi)，化生為毒，或?yàn)闊岫?，或?yàn)轱L(fēng)毒，或?yàn)樘刀?，或?yàn)轲龆?。熱、風(fēng)、痰、瘀毒邪互相交阻，長期、反復(fù)侵襲人體，損傷臟腑經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，筋脈失養(yǎng)，進(jìn)而毒涌上腦，壅塞腦絡(luò)，致使腦絡(luò)受損，最終形成復(fù)雜的PD。PD總的關(guān)鍵病機(jī)在于“毒”，“毒邪”是PD發(fā)生的致病因素，亦是PD病程進(jìn)展惡化的重要因素。

2.3 PD 的熱毒致病理論P(yáng)D 之毒雖與多種復(fù)雜病因相關(guān)，但其中“熱毒”具有相當(dāng)重要的作用?！盁o邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結(jié)”，邪變?yōu)槎?，多從火化，毒邪往往與火熱相兼為病，火熱性是毒邪常見特性之一。歷代醫(yī)家對PD 的認(rèn)識亦與火熱之邪相關(guān)，如《醫(yī)學(xué)綱目·顫振》：“顫，搖也；振，動也。風(fēng)火相乘搖動之象，……此癥多由風(fēng)熱相合”；《張氏醫(yī)通·顫振》：“蓋木盛則生風(fēng)生火，上沖于頭，故頭為顫振”；《素問玄機(jī)原病式》：“掉，搖也?！娠L(fēng)木旺，必是金衰不能制木，而木復(fù)生火，風(fēng)火皆屬陽”，“戰(zhàn)栗：動搖，火之象也”。本病多為老年發(fā)病，如《赤水玄珠》曰：“此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多。夫老年陰血不足，少水不能制盛火，極為難治”。老年發(fā)病則多肝腎陰虛，肝風(fēng)內(nèi)動，內(nèi)生虛火；或脾虛運(yùn)化失常，痰濁內(nèi)生，日久而蘊(yùn)化為火；或情志不舒，五志過極化火。火熱竄經(jīng)入絡(luò)，蘊(yùn)蓄不解則成熱毒，擾動筋脈，灼傷腦髓，發(fā)為PD。可見“熱毒”為PD的主要致病因素之一。“熱毒”與“痰毒”“瘀毒”互為因果關(guān)系，“熱毒”為陽邪，煎灼陰血成瘀、熬煉液為痰，形成“痰毒”“瘀毒”，而體內(nèi)的痰濁、瘀血等內(nèi)生之邪膠結(jié)蘊(yùn)積，郁久化熱化火，亦可化生為“熱毒”。

3 α-syn 致病機(jī)制與PD 中醫(yī)毒邪致病論的相似性

3.1 α-syn 的異常聚集與痰瘀之毒王永炎院士提出了毒的產(chǎn)生因臟腑功能紊亂和氣血運(yùn)行失常，導(dǎo)致體內(nèi)生理或病理的產(chǎn)物不能及時(shí)排出，蘊(yùn)積體內(nèi)過多而成[12]?？梢哉f，“毒邪”來源于機(jī)體不能及時(shí)清除或排除的代謝產(chǎn)物，或過多的堆積體內(nèi)的生理物質(zhì)。內(nèi)生之毒可包含機(jī)體病理及生理生化過程的產(chǎn)物，如毒性氧自由基、興奮性神經(jīng)毒、炎性介質(zhì)、新陳代謝毒素、蛋白質(zhì)等[13]。生理?xiàng)l件下的α-syn對神經(jīng)元不造成損害，但異常聚集的α-syn，可能通過引起線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、抑制泛素—蛋白酶體的活性、誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞激活神經(jīng)炎癥等發(fā)揮毒性作用[14]，對多巴胺神經(jīng)元造成損害。從中醫(yī)角度來看，體內(nèi)水津、氣血運(yùn)行失常，生痰生瘀，積聚成毒，敗壞腦髓，導(dǎo)致腦竅功能失調(diào)，從而發(fā)為PD。從現(xiàn)代生物學(xué)來看，α-syn超過機(jī)體自身清除能力，聚集成變異體，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及凋亡，進(jìn)一步導(dǎo)致PD。作為其病理核心的α-syn，可以看作是臟腑功能紊亂產(chǎn)生的痰濁瘀血之毒，屬于“內(nèi)生毒邪”范疇。

3.2 α-syn 誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥與熱毒病機(jī)神經(jīng)炎癥是指通過免疫細(xì)胞的激活和炎癥細(xì)胞因子的高水平表達(dá)及活性氧的釋放，進(jìn)而引起的腦內(nèi)炎癥反應(yīng)。神經(jīng)炎癥反應(yīng)可使黑質(zhì)—紋狀體多巴胺能通路變性，最終導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性死亡[15]。有研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦中出現(xiàn)大量的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，腦內(nèi)的炎癥因子如白細(xì)胞介素（IL）1β、IL-6 及腫瘤壞死因子（TNF）α 的表達(dá)水平顯著升高[16-17]，在PD動物模型中亦出現(xiàn)激活狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞[18]。這些研究均提示了神經(jīng)炎癥反應(yīng)參與了PD的發(fā)生發(fā)展過程。病理狀態(tài)下的α-syn引起小膠質(zhì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)[19]，可能通過調(diào)控多巴胺神經(jīng)元內(nèi)的特定的信號通路的活性及黑質(zhì)區(qū)域的炎癥反應(yīng)等機(jī)制影響多巴胺神經(jīng)元的存活，促進(jìn)PD 的進(jìn)展[20-21]。從中醫(yī)角度來看，炎性反應(yīng)多屬于“熱證”的范疇?！盎馃帷敝疤N(yùn)蓄不解，日久成毒，即“熱毒”。α-syn、免疫細(xì)胞及炎性因子可類屬于中醫(yī)的“熱毒”范疇，損傷腦絡(luò)，導(dǎo)致PD的發(fā)病。因此，α-syn 誘導(dǎo)促炎因子介導(dǎo)了PD 的神經(jīng)炎癥，在一定程度上反映了PD“熱毒”的病機(jī)理論。

3.3 α-syn進(jìn)行性加重與毒邪致病特性α-syn的錯(cuò)誤折疊、聚集、擴(kuò)散與PD 密切相關(guān)。在PD 的病程中，α-syn 的病理改變在整個(gè)神經(jīng)軸中傳播，與臨床進(jìn)展相一致。α-syn的病理變化開始于嗅球和腸神經(jīng)系統(tǒng)，逐漸蔓延至迷走神經(jīng)的背側(cè)運(yùn)動核以及胸神經(jīng)和骶脊髓中的中間外側(cè)核、中樞神經(jīng)系統(tǒng)[22]。α-syn 導(dǎo)致嗅球、消化道、脊髓的神經(jīng)以及其他外周神經(jīng)的病變時(shí)，可出現(xiàn)早期的嗅覺障礙、便秘等非運(yùn)動癥狀；一旦累及腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元后，則引起運(yùn)動遲緩、僵硬、震顫和姿勢不穩(wěn)定等運(yùn)動癥狀。α-syn 存在于PD 的全過程，呈現(xiàn)出長期、慢性、潛變的病理變化；而PD病情逐漸進(jìn)展加重，與PD“毒邪”致病，逐漸累及臟腑經(jīng)絡(luò)，病情復(fù)雜、頑固難愈的特征具有相似性。

綜上，異常聚集的α-syn 類似于中醫(yī)的“毒邪”，即“風(fēng)、火、痰濁、瘀血”等病理產(chǎn)物，郁積而成“毒邪”。其中α-syn 所致神經(jīng)炎癥類同熱毒致病，而α-syn 的病理學(xué)擴(kuò)散導(dǎo)致PD 漸進(jìn)性加重，這種特點(diǎn)與中醫(yī)“毒邪”逐漸侵犯、蔓延臟腑經(jīng)絡(luò)的特點(diǎn)相似，導(dǎo)致PD頑固難愈。

4 基于毒邪致病探討PD的中醫(yī)治療

立足于“毒邪致病”，從“解毒”法治療PD，是基于PD 的病機(jī)特點(diǎn)、證候特征而論治。運(yùn)用“解毒”類中藥治療，可取得較好的臨床療效。在中藥復(fù)方研究中，較多的臨床研究已證實(shí)通過清熱毒、化痰毒、逐瘀毒、祛濁毒等方法治療PD可取得明顯療效。如王亞麗[23]自擬止顫疏毒湯（龜板、鹿角膠、白芍、水蛭、僵蠶、土茯苓、粉葛、生甘草）治療PD 的臨床對照研究中，總有效率為93.3%，全方能化痰散結(jié)、活血逐瘀，亦可解毒通濁，使痰、瘀之毒邪盡去，血脈通利；周潔等[24]認(rèn)為內(nèi)風(fēng)、痰濁、瘀血、火熱久積成“毒”為PD病機(jī)，通過滋補(bǔ)肝腎、通絡(luò)解毒方辨證治療PD，可提高臨床療效。在實(shí)驗(yàn)研究方面，李泓睿[25]的研究表明，黃連解毒湯能降低1-甲級-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）含量，誘導(dǎo)PD小鼠腦組織超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平的升高，產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激作用以保護(hù)腦神經(jīng)；王亞麗等[26]研究疏筋解毒方治療PD 的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該方可抑制6-羥多巴胺（6-OH DA）引起的線粒體功能障礙、蛋白異常、內(nèi)源性損傷因子帶來的毒性作用及氧化應(yīng)激反應(yīng)等，從而誘導(dǎo)PD大鼠黑質(zhì)熱休克蛋白70 表達(dá)上調(diào)，減輕神經(jīng)元損害，起到神經(jīng)保護(hù)作用[26]。

有關(guān)中藥單體的研究發(fā)現(xiàn)，中藥提取物具有抗氧化、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、清除自由基、抑制興奮毒性損傷等作用，從而保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。如謝利霞等[27]采用黃芩素處理經(jīng)四環(huán)素（DOX）培養(yǎng)的PC12 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)黃芩素能通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTRO）通路活性，激活自噬細(xì)胞，促進(jìn)清除過量聚集的α-syn。黎興鍵等[28]研究黃芩素對阻斷α-syn的傳播機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芩素可減少野生型（WT）和A53T 突變型α-syn SN4741 細(xì)胞的細(xì)胞膜中過度表達(dá)的α-syn水平，提高與其胞內(nèi)降解相關(guān)的蛋白LC3B、LAMP2的水平，減輕其細(xì)胞毒性作用[28]。

以上研究均證實(shí)了α-syn 致病機(jī)制與PD“毒邪致病”的關(guān)系。PD 為病機(jī)復(fù)雜的難治病，各醫(yī)家在用藥時(shí)運(yùn)用多種治法，將化痰、逐瘀、活血、通絡(luò)、解毒、補(bǔ)腎、熄風(fēng)等治法相結(jié)合，但均重視“解毒”法，以清除腦內(nèi)α-syn的沉積，使久郁之熱毒、痰毒、瘀毒等毒邪盡去，則氣血運(yùn)行通暢，毒邪有路可出。因此，“解毒”法需貫穿于PD 治療的全程。毒邪往往兼夾他邪，膠固難治，故應(yīng)諸邪同治，分消其勢，才能使諸邪盡去而毒邪俱清，從而杜絕化毒之源。中醫(yī)治療過程中需根據(jù)病機(jī)特點(diǎn)辨證論治，針對毒邪合并他邪可靈活運(yùn)用清熱化痰、活血化瘀、祛風(fēng)通絡(luò)等治法。

5 小結(jié)

從臨床特征來看，帕金森?。≒D）具有進(jìn)行性加重、頑固難愈的特點(diǎn)；從α-syn 的致病機(jī)制來看，α-syn錯(cuò)誤折疊、異常聚集、蔓延擴(kuò)散，所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，亦具有進(jìn)行性加重、不可逆轉(zhuǎn)的特點(diǎn)。以上特點(diǎn)均類似于中醫(yī)學(xué)“毒邪”的浸潤性、蔓延性、選擇性、頑固性等特點(diǎn)。已有較多的臨床與實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)從“毒”論治PD有效。故中醫(yī)認(rèn)為“毒邪致病”是PD 的內(nèi)在病機(jī)，α-syn與PD“毒邪致病”關(guān)系密切，從“毒”論治PD為防治PD提供了思路，具有較好的臨床應(yīng)用前景。