耿文磊，高 揚，趙 娜，安云強，徐 波，唐熠達，竇克非，慕朝偉，宋 雷，胡奉環(huán)，尹 棟，高立建，張 靜，呂 濱*

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 心血管病國家重點實驗室 國家心血管病中心放射影像科，2.介入導(dǎo)管室，3.心內(nèi)科，北京 100037；4.北京心世紀醫(yī)療科技有限公司，北京 100192)

侵入性冠狀動脈造影(invasive coronary angiography, ICA)測量血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve， FFR)是指導(dǎo)臨床再血管化決策的重要依據(jù)，F(xiàn)FR<0.8與患者不良事件發(fā)生相關(guān)，可作為心肌缺血的診斷依據(jù)[1-3]，目前指南將經(jīng)導(dǎo)管測量FFR列為Ⅱa類推薦[4-5]。冠狀動脈CT血管成像(coronary CT angiography， CCTA)能評估冠狀動脈狹窄程度，對冠心病的陰性預(yù)測價值良好[6-8]。冠狀動脈粥樣硬化患者是否需要接受ICA或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (percutaneous coronary intervention，PCI)，取決于病變是否導(dǎo)致心肌缺血。冠狀動脈狹窄程度與缺血程度存在不匹配情況[9-11]。FAME (FFR對比ICA指導(dǎo)下的PCI) 研究[9]結(jié)果顯示，ICA判斷冠狀動脈50%～69%、70%～90%狹窄患者中，導(dǎo)管測量FFR>0.8者占比分別為65%和20%。對于冠心病患者，明確存在解剖狹窄后，判斷其與心肌缺血的關(guān)系更具臨床意義。

基于CCTA，以計算流體力學(xué)方法對冠狀動脈流動血液進行數(shù)值分析，可得到狹窄病變遠端和冠狀動脈入口處壓力，進而計算得出CT-FFR。DISCOVER-FLOW、DeFACTO、NXT三項前瞻性臨床試驗[12-14]結(jié)果已證實了該技術(shù)的可行性。本研究提出一種新的基于CT優(yōu)化融合模型的無創(chuàng)計算FFR方法，以導(dǎo)管測量的FFR為金標(biāo)準，評價其對冠狀動脈缺血性狹窄的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2018年10月—2019年10月127例在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院經(jīng)CCTA診斷冠狀動脈狹窄程度30%～90%患者(152支血管)，均于1周內(nèi)接受ICA，測量直徑在2 mm以上靶血管的FFR值；其中男96例，女24例，年齡32～76歲，平均(56.9±8.9)歲，體質(zhì)量指數(shù)為(26.6±5.7)kg/m2；左心室射血分數(shù)為(63.3±3.6)%；合并高血壓79例、糖尿病48例，65例既往有吸煙史，冠心病家族史17例，就診前心絞痛病史96例。

納入標(biāo)準：臨床綜合評估擬行ICA，年齡≥18歲，理解試驗?zāi)康牟⒑炇鹬橥鈺籆CTA至少存在一處狹窄并符合以下影像學(xué)表現(xiàn)，即冠狀動脈管腔直徑狹窄程度>30%且≤90%、狹窄段目測參考管腔直徑≥2 mm，并將狹窄程度分為>30且≤50%、>50%且≤70%、>70%且≤90%共3個等級。

排除標(biāo)準：經(jīng)皮植入冠狀動脈支架病史；冠狀動脈旁路移植術(shù)病史；檢查前7天內(nèi)出現(xiàn)急性心肌梗死；重癥心力衰竭(NYHA≥Ⅲ級)；肌酐>150 μmol/L或Cockcroft-Gault公式計算的腎小球濾過率<45 ml/(kg·1.73 m2)；對含碘對比劑或腺苷過敏；合并其他嚴重疾病，預(yù)期壽命<2個月。

CCTA排除標(biāo)準：起搏器或植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)植入術(shù)后；瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)后；合并快速心律失常；有碘對比劑過敏史；β受體阻滯劑、硝酸鹽類、腺苷使用禁忌證；妊娠或計劃妊娠；圖像不清晰，有運動偽影；鈣化過多(鈣化積分>800)而無法提取冠狀動脈血管樹。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Somatom Definition Flash第二代雙源CT進行掃描。檢查前對患者進行屏氣訓(xùn)練，予舌下含服硝酸甘油(0.3 mg)，心率過快者(>90次/分)于檢查前1 h口服25～50 mg倍他樂克。采用對比劑團注跟蹤法，將ROI置于氣管分叉下1 cm水平層面的降主動脈內(nèi)，觸發(fā)閾值為100 HU，于ROI內(nèi)CT值達到該閾值后延遲6 s(包含屏氣指令)開始掃描，范圍自氣管隆嵴下至膈面。參數(shù)：管電壓100～120 kV，采用自動管電流調(diào)制技術(shù)，機架旋轉(zhuǎn)時間0.28 s/rot，掃描層厚0.75 mm，準直器寬度為64×0.6 mm，螺距3.4，重建層厚0.75 mm，重建間隔0.70 mm。采用雙通道高壓注射器，3期相注射方案：第1期以4.5～5.0 ml/s流率經(jīng)肘靜脈團注非離子型對比劑碘普羅胺(含碘 370 mg/ml，優(yōu)維顯)，第2期以相同流率同時注入對比劑與生理鹽水混合液(30%∶70%)，第3期注入30 ml生理鹽水。采用前瞻性心電門控技術(shù)，掃描時相選擇35%～75%R-R間期，同時獲得最佳收縮期和最佳舒張期圖像。

表1 導(dǎo)管測量FFR<0.8在患者水平及血管水平的診斷效能

圖2 CCTA>50%，ICA>50%及CT-FFR<0.8診斷心肌缺血病變的ROC曲線 A.患者水平； B.血管水平

1.3 CT-FFR計算 CT-FFR測量軟件由北京心世紀醫(yī)療科技有限公司提供(尚未獲得SFDA審批)。①對冠狀動脈進行三維重建。②在計算流體力學(xué)基礎(chǔ)上，融合反映患者基本特征的統(tǒng)計學(xué)預(yù)測模型，建立患者基本特征數(shù)據(jù)和冠狀動脈生理學(xué)指標(biāo)之間的統(tǒng)計學(xué)預(yù)測模型，包括基本生理參數(shù)如性別、年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)、血壓(平均壓、收縮壓或舒張壓)、心率等。利用數(shù)據(jù)建立并優(yōu)化模型，確定特定患者的未知生理學(xué)指標(biāo)；③計算得到冠狀動脈樹的CT-FFR值。

1.4 ICA及FFR測量 由2名高年資心血管內(nèi)科醫(yī)師采取標(biāo)準體位進行檢查，對每支主干血管至少選取兩個不同角度進行觀察，在不知曉CCTA結(jié)果的情況下盲法讀片。以文獻[9]方法測量FFR：將指引導(dǎo)管置于靶血管開口部，使主動脈壓力與壓力導(dǎo)絲壓力同步，將壓力導(dǎo)絲送至靶血管病變遠端，待壓力讀數(shù)穩(wěn)定后，靜脈持續(xù)輸注140 μg/(kg·min)腺苷，使動脈達到最大充血狀態(tài)；讀取 FFR值；回撤壓力導(dǎo)絲，驗證主動脈壓力和壓力導(dǎo)絲壓力差值在3 mmHg內(nèi)。FFR<0.8時認定狹窄導(dǎo)致心肌缺血。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0和Medcalc統(tǒng)計分析軟件。采用Bland-Altman法評價數(shù)據(jù)一致性；正態(tài)分布的計量資料以±s表示。以導(dǎo)管測量FFR<0.8為診斷金標(biāo)準，繪制患者水平及血管水平CCTA及 CT-FFR的ROC曲線，并計算AUC。計算CCTA及CT-FFR診斷冠狀動脈功能性狹窄的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準確率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

CT-FFR與導(dǎo)管測的FFR一致性良好，僅6.58%(10/152)在95%一致性界限外，平均差值為-0.01，差值絕對值最大為0.23。見圖1。

圖1 CT-FFR與導(dǎo)管FFR一致性評價

患者水平以FFR<0.8為金標(biāo)準，CCTA狹窄程度>50%、ICA狹窄程度>50%和CT-FFR<0.8診斷心肌缺血的AUC分別為0.69、0.85和0.92；血管水平為0.69、0.83和0.93；見圖2。以導(dǎo)管測量FFR<0.8為金標(biāo)準，CCTA狹窄程度>50%、ICA狹窄程度>50%、CT-FFR<0.8診斷心肌缺血的診斷效能對比見表1。CT-FFR診斷準確率(患者水平：85.8%和68.5%，P<0.001；血管水平：84.9%和69.1%，P<0.001)及特異度(患者水平：90.6%和54.7%，P<0.001；血管水平：84.7%和57.7%，P<0.001)均優(yōu)于CCTA。CT-FFR的陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值均高于CCTA(P均<0.05)。

血管水平上，對 30%～70%狹窄，CCTA、ICA與CT-FFR診斷心肌缺血的AUC分別為0.65、0.85、0.92，見圖3。CCTA、ICA與CT-FFR對30%～70%狹窄病變診斷心肌缺血的效能對比見表2。CT-FFR準確率(84.1%和64.5%)及特異度(85.5%和65.2%)均高于CCTA(P均<0.001)，敏感度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值亦高于CCTA(P均<0.05)。血管中度狹窄時，CT-FFR與FFR的一致性仍屬良好(圖4)。

圖3 30%～70%狹窄時，以CCTA、ICA及CT-FFR<0.8于血管水平診斷心肌缺血的ROC曲線

3 討論

本研究采取基于血流動力學(xué)的優(yōu)化融合模型計算CT-FFR，證實其與導(dǎo)管測量的FFR一致性良好，對心肌缺血病變的診斷效能，尤其是診斷準確率及特異度高于CCTA，對于30%～70%狹窄仍具高準確率及特異度，可為臨床判斷是否需要有創(chuàng)測量FFR提供依據(jù)。

相比前期DISCOVER-FLOW、DeFACTO、NXT研究[12-14]，本組在患者水平的特異度相對更優(yōu)(90.6% vs 82%、54%、79%)，其他則無明顯差別。總體上，在保證敏感度不降低的前提下，CT-FFR的特異度及陰性預(yù)測值大大提高，即CT-FFR陰性提示患者發(fā)生心肌缺血的可能性不大，由此可甄別不必接受進一步有創(chuàng)檢查或評估心肌缺血狀態(tài)者。

目前判斷冠狀動脈分支狹窄程度與缺血的關(guān)系較為困難，尤其中度狹窄對臨床更有挑戰(zhàn)性[9-11]。本組結(jié)果顯示，在血管水平，對于30%～70%狹窄，CT-FFR仍有非常好的診斷效能。本組CCTA診斷敏感性相比NXT研究[14]差異較大(64.9%和93%)，可能與診斷標(biāo)準及觀測者差異相關(guān)，已有專家共識指出應(yīng)將診斷標(biāo)準化[15]，以提高可比性。本組CT-FFR診斷準確性較NXT研究[14]略有提升(84.1%和80%)，特異性則較高(86.5%和79%)，可能與軟件和測量者誤差相關(guān)。CT-FFR對心肌缺血病變的診斷效能總體高于單獨CCTA，其余診斷效能比較接近，提示對于此類患者，采用CT-FFR可判斷是否需要進行ICA。

以血管水平評估>50%狹窄為例，相對單獨CCTA，本組CT-FFR對心肌缺血病變的診斷特異性明顯提升，陽性預(yù)測值較高，可降低假陽性率，避免不必要的有創(chuàng)檢查。2018年ADVANCE多中心注冊研究[12]結(jié)果顯示，應(yīng)用CT-FFR可影響臨床決策(影響率為66.9%)，且隨訪證實CT-FFR與患者短期預(yù)后相關(guān)，主要不良心血管事件均發(fā)生于CT-FFR測值<0.8者。本研究與前述研究均證實臨床應(yīng)用CT-FFR的可行性及其優(yōu)異診斷效能，可將其作為有創(chuàng)介入檢查的"看門人"。

表2 血管水平對30%～70%狹窄的診斷效能

圖4 患者男，61歲，冠狀動脈狹窄 A.CCTA示左前降支中段狹窄約50%～70%； B.CT-FFR值為0.76； C.ICA證實該處病變，測量FFR值為0.74

測量CT-FFR基于CT數(shù)據(jù)，故其測值受圖像質(zhì)量相關(guān)因素的影響，如血管鈣化嚴重，靶血管有支架植入、自身心率及配合欠佳等，此時應(yīng)結(jié)合其他檢查(如心肌灌注)及臨床癥狀進行綜合判斷。在DeFACTO、NXT兩項研究[13-14]中，由于圖像質(zhì)量問題，對11%、13%患者無法測量CT-FFR值。本研究發(fā)現(xiàn)CCTA血管顯影淺淡、斷層或運動偽影會造成假陽性，而提取血管時可能將鈣化斑塊被誤認為管腔造成假陰性，通過改進圖像自動處理方法，可更準確地識別管腔邊界[15-17]。此外，本組病變血管纖細時，即使不存在狹窄，也可能造成假陽性；若病變血管較粗，即使存在重度狹窄，也可能得到假陰性結(jié)果，即管腔直徑影響CT-FFR測值，與既往研究[18]結(jié)果相符，提示臨床應(yīng)用CT-FFR存在缺陷，需要進一步優(yōu)化軟件并觀察其適用范圍。

本研究針對多中心研究中的單中心數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量相對不足；CT-FFR測量標(biāo)準尚未統(tǒng)一，目前CT-FFR判斷狹窄是否導(dǎo)致心肌缺血大多沿用導(dǎo)管測量FFR標(biāo)準[19-20]，是否需要調(diào)整及如何調(diào)整有待觀察。CT-FFR雖有很好的前景，但臨床應(yīng)用范圍及許多細節(jié)問題有待進一步探究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，基于血流動力學(xué)優(yōu)化融合模型無創(chuàng)測量CT-FFR與導(dǎo)管測量FFR具有良好的相關(guān)性，診斷冠狀動脈缺血性狹窄的準確率及特異度均較好，可用于臨床篩查心肌缺血病變，有待多中心大樣本數(shù)據(jù)研究加以驗證。