陳妹妹 梁瑜禎 李爭明 夏寧

1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南寧 530021; 2廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南寧 530007

目前，減少白色脂肪組織(WAT)，促進(jìn)白色脂肪棕色化，增加棕色脂肪組織(BAT)能量消耗以對抗肥胖及其共患病的治療藥物的開發(fā)是一個熱點研究領(lǐng)域。近些年來許多研究證實，白色脂肪棕色化能夠提高機體的能量代謝，改善肥胖機體胰島素抵抗，達(dá)到降脂、減重的效果[1-2]。2014年12月，利拉魯肽3 mg/d被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于減重[3]。利拉魯肽作為新的減重藥用于臨床，目前尚有許多機制未得到闡釋。因此，本文將對利拉魯肽在脂肪代謝、白色脂肪及其棕色化作用及機制的研究進(jìn)行綜述，為探索利拉魯肽減重機制提供理論依據(jù)。

1 脂肪組織分類

脂肪組織是一種含有大量脂肪細(xì)胞的結(jié)締組織?，F(xiàn)在的觀點認(rèn)為，脂肪組織不再單純作為能量儲存的器官，而是產(chǎn)生多種內(nèi)分泌因子參與機體的能量代謝調(diào)節(jié)，是一個極其重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)。哺乳動物體內(nèi)脂肪組織可分為3類：WAT、BAT和米黃色脂肪組織(beige adipose tissue)。

1.1 WAT WAT廣泛分布于全身，可分為內(nèi)臟白色脂肪組織(主要包圍內(nèi)臟器官)和淺表白色脂肪組織(主要位于皮下)[4]。WAT是人體能量儲存的主要場所，主要以甘油三酯的形式儲存能量，WAT的過量儲存會導(dǎo)致肥胖[1]。因此，降低機體WAT是降低體重的一種有效途徑。白色脂肪細(xì)胞是白色脂肪中最常見的細(xì)胞類型，其線粒體含量較低，且不含解耦聯(lián)蛋白1(UCP1)[5]。

1.2 BAT BAT是一種特殊類型的脂肪，幾乎存在于所有哺乳動物的器官[4]。BAT不僅能維持體溫穩(wěn)態(tài)，還通過增加能量消耗防止體重增加、肥胖和代謝疾病[6]。棕色脂肪細(xì)胞是BAT最常見的細(xì)胞類型，其含有大量線粒體和UCP1，能夠把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為熱能[6-7]。

1.3 Brite/beige脂肪組織 Brite/beige脂肪(“米黃色脂肪”)是在出生后的WAT中誘導(dǎo)的，稱為WAT的褐變或WAT棕色化[7-8]。Brite脂肪細(xì)胞分散在WAT庫中，形態(tài)與經(jīng)典的棕色脂肪細(xì)胞相似，包含大量的線粒體和UCP1[9]。Brite脂肪細(xì)胞可表達(dá)獨特的細(xì)胞表面標(biāo)志物，包括Tmem26和Cd137[10]。研究發(fā)現(xiàn)，寒冷、運動和藥物等作用可促進(jìn)白色脂肪發(fā)生“棕色化”，部分轉(zhuǎn)化為“米黃色脂肪”,從而增加機體的能量消耗，進(jìn)而影響體重。因此，促進(jìn)白色脂肪“棕色化”是降低體重的又一有效途徑。

2 利拉魯肽在脂肪中的作用

2.1 利拉魯肽對脂肪代謝的影響 研究表明，利拉魯肽除了能降低2型糖尿病患者體重外，亦可以降低糖尿病前期合并肥胖患者及單純肥胖患者的體重[11-12]。動物實驗亦證實，利拉魯肽除能降低肥胖糖尿病小鼠的體重外，亦能降低單純肥胖小鼠的體重[13-14]。利拉魯肽降糖機制已經(jīng)比較清楚，但減重及改善胰島素抵抗的機制尚不明確。

利拉魯肽在一定程度上可以降低動物血脂水平。Madsen等[15]研究表明，在高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)的肥胖C57小鼠中，給予利拉魯肽治療能顯著降低體重和血漿膽固醇水平。 Yang等[16]給予db/db小鼠和無糖尿病野生型小鼠利拉魯肽皮下注射治療7周，發(fā)現(xiàn)在無糖尿病野生型小鼠中，給藥后的小鼠血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)無明顯變化；而在db/db小鼠中，給藥后的小鼠總膽固醇、甘油三酯、LDL-C和HDL-C顯著降低。Wu等[17]給予高脂飼料喂養(yǎng)的db/db小鼠利拉魯肽治療8周后，發(fā)現(xiàn)小鼠體重、血清總膽固醇、甘油三酯、LDL-C和HDL-C水平明顯降低。在人體研究中，利拉魯肽對血脂的影響并不相同，有研究表明，其可以降低受試者血脂水平，也有研究發(fā)現(xiàn)其不影響受試者血脂水平。Niina等[18]給予2型糖尿病患者利拉魯肽皮下注射治療16周后，發(fā)現(xiàn)與安慰劑對照組相比，利拉魯肽組餐后LDL-C、極低密度脂蛋白-膽固醇(VLDL-C)和甘油三酯水平降低，而餐后HDL-C未受影響。而Chen等[19]給予新診2型糖尿病患者利拉魯肽皮下注射治療8周，結(jié)果顯示，患者血脂未比治療前降低。Peradze等[20]給予沒有明顯2型糖尿病的肥胖患者高劑量(3 mg)短期(5周)利拉魯肽治療，發(fā)現(xiàn)治療后的血清總膽固醇、甘油三酯、VLDL-C、LDL-C和HDL-C與治療前沒有明顯變化。在動物實驗和人體研究中，利拉魯肽對血脂的作用不盡一致，原因目前尚未可知，有待未來進(jìn)一步的研究和探討。

2.2 利拉魯肽對白色脂肪的影響 Bouchi等[21]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以降低2型糖尿病患者的內(nèi)臟脂肪含量。Iacobelli等[22]發(fā)現(xiàn)給予利拉魯肽1.8 mg皮下注射6個月能快速減少糖尿病患者的心外膜脂肪組織含量。利拉魯肽降脂減重的機制還未十分清楚。張楠等[23]研究表明，在肥胖2型糖尿病大鼠中，利拉魯肽具有明顯的降脂作用，其機制可能與增加附睪WAT中成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)的表達(dá)進(jìn)而激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路和抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路有關(guān)。但在Nonogaki等[24]的研究中，利拉魯肽并不能影響KKAy鼠睪丸WAT中FGF21的表達(dá)。栗紅蕊等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖大鼠中，利拉魯肽能明顯減輕大鼠體重和腎周及睪丸WAT過度累積，并能緩解脂肪組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。Shao等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在db/db小鼠中，利拉魯肽能降低腎周及睪丸WAT、減少體重增加和食物攝入量，其機制可能是激活A(yù)MPK和抑制蛋白激酶B(Akt)。

利拉魯肽不僅能降低內(nèi)臟WAT，而且可降低皮下WAT。另外一項研究發(fā)現(xiàn)，日本2型糖尿病患者在使用6個月利拉格魯肽治療后，體重減輕，其最可能的原因是總脂肪區(qū)域減少，尤其是皮下區(qū)域[27]。但是也有研究發(fā)現(xiàn),利拉魯肽不僅不降低皮下WAT，反而增加皮下WAT。Zhao等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在喂養(yǎng)20周高脂飼料的Wistar和Goto-Kakizaki大鼠中，利拉魯肽能改善體脂分布，降低體重和內(nèi)臟WAT，增加皮下WAT，并且能促進(jìn)皮下WAT的褐變。

這些研究結(jié)果都明確提示利拉魯肽能降低脂肪和減輕體重，并且其降脂減重可能通過不同的分子機制實現(xiàn)，其減少白色脂肪的作用是通過AMPK信號通路發(fā)揮的。

2.3 利拉魯肽對白色脂肪棕色化的影響 自從發(fā)現(xiàn)成年人體存在BAT，有關(guān)WAT棕色化的研究不可勝數(shù)。大量文獻(xiàn)報道，WAT棕色化過程受許多分子機制調(diào)控和影響。眾所周知，促進(jìn)WAT棕色化的經(jīng)典分子包括腎上腺素能受體激活劑、PR家族結(jié)構(gòu)域的第16個成員(PRDM-16)、過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPAR-γ)激活劑、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)、前列腺素等。而近些年，其他調(diào)控WAT棕色化的分子和因素也陸續(xù)被研究和發(fā)現(xiàn)。其中包含F(xiàn)GF21、鳶尾素(Irisin)、非編碼RNA、晝夜節(jié)律因素和其他食物藥物成分，如白藜蘆醇、橄欖苦苷、姜黃素、兒茶素、薄荷醇等。在WAT棕色化過程中，很多調(diào)控分子是通過依賴cAMP/蛋白激酶A途徑、p38MAPK信號通路和AMPK信號通路發(fā)揮作用的。

目前也有利拉魯肽對白色脂肪棕色化影響的研究，但較少。研究發(fā)現(xiàn)，在高脂喂養(yǎng)的造模肥胖小鼠中，利拉魯肽能明顯減輕小鼠體重，其機制可能與促進(jìn)皮下和內(nèi)臟WAT發(fā)生棕色化有關(guān)[29]。呂丹等[30]研究表明，利拉魯肽能降低高脂喂養(yǎng)大鼠的體重，促進(jìn)白色脂肪棕色化，其機制可能與增加脂肪前體細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞的分化有關(guān)。Zhu等[31]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽在KKAy小鼠和前脂肪細(xì)胞3T3-L1中可通過可溶性鳥苷環(huán)化酶(sGC)依賴途徑誘導(dǎo)WAT褐變，從而降低小鼠體重。李永梅[32]的研究結(jié)果也證實利拉魯肽能夠促進(jìn)前脂肪細(xì)胞3T3-L1發(fā)生棕色樣變，其機制可能是通過sGC依賴性途徑。Decara等[33]研究表明，在Sprague-Dawley大鼠中，同時給予利拉魯肽和β3-腎上腺素能受體激動劑能減少大鼠食物攝入、體重增加及肝臟脂肪含量等，其作用可能與通過激活蛋白激酶A/Akt/AMPK信號通路，增加附睪WAT(UCP1)和肌肉(UCP2/3)產(chǎn)熱因子的表達(dá)有關(guān)。Zhou等[34]研究表明，利拉魯肽可通過 AMPK-沉默信息調(diào)控因子1(SIRT-1)-PPAR-γ 協(xié)同刺激因子 1α(PGC1α)信號通路，促進(jìn)高脂高糖飲食喂養(yǎng)的小鼠白色脂肪棕色化產(chǎn)熱，從而減輕小鼠體重。而Lynch等[35]研究強調(diào)給予利拉魯肽后恒定自然殺傷T (invariant natural killer T，iNKT )細(xì)胞誘導(dǎo)的體重減輕，是通過iNKT-FGF21途徑促進(jìn)WAT褐變產(chǎn)熱而發(fā)生的，且不影響食欲。此外，王幸[36]研究表明，利拉魯肽可能通過下調(diào)miRNA-27b來增強前脂肪細(xì)胞3T3-L1誘導(dǎo)分化的成熟脂肪細(xì)胞的棕色化功能。

這些研究結(jié)果都提示利拉魯肽有促進(jìn)白色脂肪棕色化的作用，且在白色脂肪棕色化的信號通路研究主要集中在sGC依賴性途徑和AMPK信號通路中。但是目前研究多集中在小鼠和細(xì)胞上，在人脂肪組織中是否有此作用還尚未得出結(jié)論。

3 結(jié)語和展望

肥胖不僅是許多疾病的危險因素，同時會伴隨高血壓、胰島素抵抗、糖尿病等，因此減少肥胖的發(fā)生是治療肥胖相關(guān)疾病的有效措施。目前研究結(jié)果顯示利拉魯肽可以減少白色脂肪，并且可以促進(jìn)白色脂肪的棕色化，但其對白色脂肪棕色化的研究較少。希望今后能有更多利拉魯肽對白色脂肪棕色化作用的研究，為闡明利拉魯肽減重機制及治療肥胖提供更多的思路。