高珍 全冠民 戴世鵬 袁濤*

較低級別膠質(zhì)瘤（lower-grade gliomas，LGG）包括Ⅱ、Ⅲ級膠質(zhì)瘤，占原發(fā)性顱內(nèi)膠質(zhì)瘤43.2%[1]。研究[2-4]顯示，雖然LGG 級別較低，復(fù)發(fā)率仍較高（36%），甚至高達(dá)80%～90%，且16.7%～21%最終會出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化[2,5-7]，長期生存預(yù)后（整體生存時間1～14.8 年，中位時間為12.6 年）較差。LGG 預(yù)后不但受年齡、功能狀態(tài)評分、腫瘤大小、部位、是否跨越中線、神經(jīng)功能受損程度、切除范圍等因素影響[8-9]，還與其基因表型有關(guān)，一些重要基因表型可導(dǎo)致LGG 惡性生物學(xué)行為。2016 年WHO 腦腫瘤分類中強(qiáng)調(diào)了膠質(zhì)瘤基因表型的重要性[10]，與LGG 密切相關(guān)的基因主要是異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）突變和1 號染色體短臂及19號染色體長臂（1p19q）缺失狀態(tài)[11]。LGG 預(yù)后評估應(yīng)納入其基因表型信息，但基因檢測需取得腫瘤組織標(biāo)本，不僅有創(chuàng)、費時且實驗室要求較高，普及性欠佳。影像組學(xué)方法可提供與腫瘤基因表型相關(guān)的信息，影像組學(xué)能夠?qū)⒂跋駭?shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨力的可挖掘數(shù)據(jù)集，捕捉肉眼無法識別且可以反映腫瘤異質(zhì)性的深度信息。目前影像組學(xué)已用于LGG 分級診斷、基因表型預(yù)測、預(yù)后及療效評估、鑒別診斷等方面，對于LGG 個體化治療及生存預(yù)后具有重要價值。

1 組織學(xué)分級

LGG 級別（Ⅱ級與Ⅲ級）是決定其預(yù)后的重要因素，也影響病人的個體化治療。既往采用常規(guī)MRI 特征區(qū)分LGG 級別，主要根據(jù)腫瘤部位及侵犯范圍、邊緣特點以及強(qiáng)化類型，但對于非強(qiáng)化區(qū)域及完全不強(qiáng)化的腫瘤價值有限，導(dǎo)致術(shù)前分級欠準(zhǔn)確。影像組學(xué)通過提取MRI 影像中反映腫瘤異質(zhì)性信息的特征構(gòu)建預(yù)測模型，有助于LGG 分級。目前采用的MRI 序列主要包括T1WI、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）、增強(qiáng)T1WI（contrast-enhanced T1WI，CE-T1WI）以及擴(kuò)散成像。Naser 等[12]采用常規(guī)MRI 序列研究110 例LGG，手動分割腫瘤后構(gòu)建影像組學(xué)模型，篩選出與分級相關(guān)信息（如壞死核心、形態(tài)學(xué)特點、大小等），使用5 個數(shù)據(jù)集進(jìn)行檢測，該分級模型對于LGG 分級效能良好，平均受試者操作特征曲線下面積（AUC）高達(dá)0.97。Ⅱ級和部分Ⅲ級LGG 腫瘤可無強(qiáng)化，這時常規(guī)MRI 對于LGG 分級的診斷效能不高，而影像組學(xué)方法通過提取這些非強(qiáng)化區(qū)的高通量數(shù)據(jù)同樣有助于改善分級診斷，如Park 等[13]提取了204 例LGG 常規(guī)MRI 影像中的250 個組學(xué)特征，顯示t 檢驗與彈性網(wǎng)組合模型對LGG 強(qiáng)化與非強(qiáng)化腫瘤整體組織學(xué)分級均有價值，且對非強(qiáng)化腫瘤分級預(yù)測效能較高。

基于常規(guī)MR 序列的影像組學(xué)對于LGG 分級效能可能優(yōu)于單一參數(shù)的功能參數(shù)圖。如Zhang等[14]對41 例LGG 進(jìn)行紋理分析獲得最佳判別因子，結(jié)果顯示基于FLAIR、表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）、T1WI、CE-T1WI 序列影像組學(xué)模型預(yù)測LGG 病理級別效能優(yōu)于ADC 直方圖參數(shù)模型。另一方面，基于擴(kuò)散成像的影像組學(xué)模型預(yù)測膠質(zhì)瘤級別的能力也優(yōu)于其相應(yīng)的單純功能成像參數(shù)值。常規(guī)MRI 序列難以反映腫瘤內(nèi)部水分子運動狀態(tài)，即水分子擴(kuò)散是否受限，因此基于擴(kuò)散成像的影像組學(xué)預(yù)測LGG 分級的價值更高。最近一項研究[15]基于T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、擴(kuò)散峰度成像（DKI）序列提取了2 856 個影像組學(xué)特征，以特征貢獻(xiàn)率為標(biāo)準(zhǔn)篩選指標(biāo)，Logistic 回歸分析顯示基于DTI 和DKI 序列的影像組學(xué)模型區(qū)分LGG（26 例）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（29 例）效能最佳（均AUC＞0.90）。但是，此類研究較少，納入的功能成像序列也較少，因此今后LGG 分級研究可進(jìn)一步在常規(guī)MRI 序列基礎(chǔ)上增加功能成像序列，進(jìn)行基于形態(tài)學(xué)與功能MR 序列多模態(tài)影像組學(xué)分析。

2 基因表型預(yù)測及其與LGG 生存及進(jìn)展的關(guān)系

基因表型是LGG 的重要病理學(xué)特征，與預(yù)后和治療決策直接相關(guān)。影像組學(xué)方法對于LGG 基因表型預(yù)測具有較高價值，目前研究主要采用T2WI、FLAIR 以及包括上述序列及擴(kuò)散成像的多模態(tài)成像，涉及的基因主要包括IDH、1p19q、O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（oxygen 6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）。

2.1 IDH 基因表型 IDH 是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，其突變后瘤細(xì)胞產(chǎn)生2-羥戊二酸，而非α-酮戊二酸，間接下調(diào)血管內(nèi)皮因子表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，因此IDH 突變型膠質(zhì)瘤病人生存預(yù)后優(yōu)于IDH 野生型，無創(chuàng)性預(yù)測IDH 基因狀態(tài)具有重要臨床意義。基于常規(guī)單一MRI 序列的影像組學(xué)特征模型可用于預(yù)測IDH 基因表型，這些序列包括T2WI、FLAIR。Liu 等[16]對260 例LGG 病人術(shù)前T2WI 序列的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行影像組學(xué)分析，定量提取一階統(tǒng)計量、形狀和大小特征、紋理特征、小波特征等146 個腫瘤異質(zhì)性指標(biāo)，使用86 個組學(xué)特征的分類模型預(yù)測IDH 基因表型的AUC 高達(dá)1.00；此外，利用IDH 特異性影像組學(xué)特征能夠?qū)GG 病人進(jìn)行高、低風(fēng)險組分層。Jakola 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，基于FLAIR 序列的紋理參數(shù)同質(zhì)性（即Haralick 組學(xué)特征）能夠鑒別突變型與野生型IDH（AUC 為0.905），其中IDH 野生型者異質(zhì)性明顯、預(yù)后較差；將Haralick 組學(xué)特征與腫瘤體積結(jié)合分析時，區(qū)分突變型與野生型IDH 的AUC 達(dá)到0.940，說明基于單一常規(guī)序列的組學(xué)特征模型結(jié)合其他形態(tài)特征時能夠改善預(yù)測IDH 表型的效能。

與單一序列影像提取的組學(xué)特征相比，基于多序列的組學(xué)特征模型可進(jìn)一步改善IDH 表型的預(yù)測準(zhǔn)確度，并可用于評估預(yù)后及腫瘤進(jìn)展。Chaddad等[18]的研究中，基于多序列即多模態(tài)MRI（T1WI、T2WI、FLAIR、CE-T1WI）的聯(lián)合強(qiáng)度矩陣（joint intensity matrix，JIM）組學(xué)特征預(yù)測IDH 表型的效能（AUC 為0.769）優(yōu)于基于單一序列的灰度共生矩陣（grey-level co-occurrence matrix，GLCM）（AUC 為0.732），研究還發(fā)現(xiàn)基于IDH 基因表型的組學(xué)特征能夠預(yù)測LGG 病人的生存狀態(tài)。Zhou 等[6]對165 例LGG 病人的研究進(jìn)一步驗證了多模態(tài)MRI 影像組學(xué)的優(yōu)勢，采用隨機(jī)森林（random forest，RF）模型對臨床因素、多模態(tài)MRI（T1WI、T2WI、CE-T1WI、FLAIR）提取的42 個紋理特征、倫勃朗視覺感受影像特征進(jìn)行分析，結(jié)果顯示基于多模態(tài)MRI 的影像組學(xué)最優(yōu)特征集預(yù)測能力較高（AUC 為0.86±0.01），紋理特征預(yù)測IDH 表型的準(zhǔn)確度與精確度分別為0.88、0.70，且最優(yōu)特征集能夠預(yù)測LGG 進(jìn)展（AUC 為0.80±0.01），明顯優(yōu)于基于臨床因素的預(yù)測模型（AUC 為0.58±0.02）。同時最優(yōu)特征集能夠預(yù)測LGG 進(jìn)展（AUC 為0.80±0.01）。

基于功能MR 成像的影像組學(xué)方法鑒別突變型與野生型IDH 的效能相應(yīng)地優(yōu)于基于常規(guī)序列的影像組學(xué)。Ren 等[19]對57 例LGG 的多序列MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行影像組學(xué)分析，采用深度學(xué)習(xí)方法（基于多序列）評估LGG 基因IDH 分型診斷的準(zhǔn)確度達(dá)94.74%，其中ADC 及指數(shù)化表觀擴(kuò)散系數(shù)（exponential apparent diffusion coefficient，eADC）影像組學(xué)特征預(yù)測精確度最高為80.7%，而FLAIR 序列則為77.19%。Kim 等[20]采用2 種機(jī)器學(xué)習(xí)方法[支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）和RF]進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)基于常規(guī)MRI 序列的組學(xué)模型（AUC=0.729）中增加ADC、CBV 組學(xué)特征后，預(yù)測LGG IDH 基因型能力提高（AUC=0.795）。DTI 能反映腫瘤行為、生存結(jié)果與白質(zhì)完整性，因而基于DTI 參數(shù)圖的組學(xué)特征模型能較好地預(yù)測LGG 的IDH 基因表型。Eichinger 等[21]從79 例LGG 病人的術(shù)前擴(kuò)散張量成像提取二元模式紋理特征，訓(xùn)練組與驗證組的預(yù)測AUC 值分別為0.921、0.952?；贒TI 參數(shù)的影像組學(xué)模型預(yù)測IDH 表型的效能也高于其相應(yīng)的直方圖參數(shù)。IDH 組學(xué)特征顯示突變型腫瘤異質(zhì)性程度較低且預(yù)后較好，而野生型則異質(zhì)性較高及更易出現(xiàn)進(jìn)展。Park 等[22]對168 例LGG 病人進(jìn)行影像組學(xué)研究，從DTI 序列獲取的ADC 圖與FA 圖以及常規(guī)MRI 序列（CE-T1WI、T2WI、FLAIR）中提取一階統(tǒng)計量、GLCM、灰度運行長度矩陣、灰度大小區(qū)域矩陣等組學(xué)特征，采用RF 模型預(yù)測基因表型，以分子病理學(xué)結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示DTI 結(jié)合常規(guī)MRI 序列組學(xué)特征模型預(yù)測IDH 基因表型的能力（AUC 為0.90）優(yōu)于常規(guī)MRI 征象組學(xué)結(jié)合DTI 直方圖的模型（AUC 為0.87）。因此，基于常規(guī)MRI 序列的影像組學(xué)可較好地預(yù)測LGG 的IDH 表型，而基于功能MRI 的影像組學(xué)預(yù)測效能進(jìn)一步提高，兩者結(jié)合時效能更佳；但目前基于功能成像序列的研究較少且僅限于擴(kuò)散成像技術(shù)，缺乏其他常用膠質(zhì)瘤評估的功能成像技術(shù)如灌注成像、波譜分析，尚需進(jìn)一步拓展納入技術(shù)的范圍和增加大研究樣本。

2.2 1p19q 表型 染色體1p19q 雜合性缺失的LGG 對環(huán)烷化劑化療敏感，預(yù)后較好，因此術(shù)前無創(chuàng)性評估基因狀態(tài)對于治療決策十分重要。影像組學(xué)特征模型可實現(xiàn)基因表型預(yù)測，且效能優(yōu)于常規(guī)MRI 形態(tài)學(xué)特征模型。Zhou 等[6]納入165 例LGG 病人資料進(jìn)行影像組學(xué)研究，基于多序列MRI（T1WI、T2WI、CE-T1WI、FLAIR）影像資料提取42 個自動紋理特征（直方圖紋理、GLCM、灰度運行長度矩陣、灰度大小區(qū)域矩陣、毗鄰灰度差矩陣等），結(jié)果顯示基于紋理特征模型預(yù)測1p19q 表型的AUC 為0.96±0.01，敏感度及特異度均為0.90；多序列影像組學(xué)特征模型對1p19q 表型的預(yù)測也優(yōu)于單序列影像組學(xué)，但兩者對于病人的生存預(yù)后評估無顯著差異。Chaddad 等[18]使用RF 分類器研究105 例LGG，結(jié)果顯示FLAIR-T2WI 的JIM 特征預(yù)測1p19q 表型效能（AUC 為65.2%）優(yōu)于單一序列（最優(yōu)者為FLAIR 序列）影像組學(xué)特征模型（AUC 為60.46%），但基于1p19q 基因表型的特征性影像組學(xué)特征無法進(jìn)行生存預(yù)后的分層。深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測1p19q 表型的效能比上述方法穩(wěn)定，Kocak 等[23]提取了107 例LGG術(shù)前T2WI 及CE-T1WI 影像中的84 個組學(xué)特征，特征降維后總數(shù)減少到13 個，采用多種深度學(xué)習(xí)方法（神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、樸素貝葉斯、支持向量機(jī)、隨機(jī)森林和隨機(jī)梯度下降）預(yù)測1p19q 表型，對應(yīng)的AUC 值分別為0.869、0.829、0.838、0.840、0.769。上述研究均采用基于MRI 的影像組學(xué)方法，但對1p19q 表型預(yù)測的診斷效能不同，最可能的原因是納入的MR序列不同，且樣本量仍有待于擴(kuò)大。

2.3 MGMT 甲基化狀態(tài) MGMT 的作用是維持細(xì)胞基因組蛋白質(zhì)穩(wěn)定、修復(fù)損傷DNA，MGMT 啟動子甲基化則使拮抗化療藥物的瘤細(xì)胞活性降低，從而提高化療藥物，特別是提高對替莫唑胺的敏感性，預(yù)測MGMT 甲基化狀態(tài)有助于LGG 治療決策。影像組學(xué)有助于無創(chuàng)性預(yù)測MGMT 甲基化狀態(tài)，其中包括多個組學(xué)特征的聯(lián)合模型價值較高。Wei等[24]對105 例Ⅱ～Ⅳ級膠質(zhì)瘤研究（其中包括LGG 84 例），提取腫瘤區(qū)與周圍水腫區(qū)紋理與非紋理特征3 051 個，采用最小冗余及最大相關(guān)性算法進(jìn)行特征篩選，Logistic 回歸分析顯示，基于T1WI 及FLAIR序列組學(xué)特征預(yù)測MGMT 甲基化狀態(tài)的AUC 為0.706～0.916，臨床模型AUC 僅0.67，而聯(lián)合模型預(yù)測能力最佳（AUC 為0.925）；此外，聯(lián)合模型還有助于預(yù)測替莫唑胺療效。Jiang 等[25]研究122 例LGG，基于多模態(tài)MRI 進(jìn)行影像組學(xué)分析，提取形態(tài)、一階統(tǒng)計量、紋理特征、小波特征，采用多個分類器構(gòu)建模型，結(jié)果顯示聯(lián)合模型預(yù)測能力（AUC 為0.970）優(yōu)于單一序列組學(xué)模型（AUC 為0.879）。綜上，影像組學(xué)有助于LGG 的MGMT 表型預(yù)測，且基于多序列和加入臨床參數(shù)的聯(lián)合模型能進(jìn)一步改善這種預(yù)測能力；但不同研究之間這種預(yù)測效能的差異仍較明顯，目前的研究也缺乏對MGMT 啟動子甲基化引起化療藥物治療效果差異的評估，且僅采用MRI 常規(guī)成像序列。因此，應(yīng)進(jìn)一步基于功能成像及治療相關(guān)方面的影像組學(xué)進(jìn)行研究。

3 生存預(yù)后評估

早期評估LGG 生存預(yù)后有助于制定個性化治療方案，阻止或延緩LGG 向高級別進(jìn)展，并提高生存率和生存質(zhì)量。研究[26-28]表明提取T2WI、FLAIR 及其他常規(guī)MR 序列信息的影像組學(xué)可用于評估LGG 生存預(yù)后。既往研究[26,29]已證明，Ki-67 表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤病人的生存預(yù)后密切相關(guān)，但病理學(xué)檢測Ki-67 表達(dá)需取得組織學(xué)標(biāo)本，而影像組學(xué)方法可實現(xiàn)術(shù)前無創(chuàng)性預(yù)測。Li 等[26]分析117 例LGG 術(shù)前T2WI 組學(xué)特征，使用微陣列顯著性分析篩選了高Ki-67 表達(dá)組與低Ki-67 表達(dá)組之間有差異的52 個組學(xué)特征，采用Cox 回歸分析確定Ki-67 及組學(xué)特征與預(yù)后的相關(guān)性，組學(xué)特征預(yù)測Ki-67 表達(dá)水平精確度達(dá)83.3%，同時Ki-67 及組學(xué)特征均與總生存期及無進(jìn)展生存期（progression-free，PFS）密切相關(guān)。影像組學(xué)聯(lián)合臨床因素的諾模圖可用于精確預(yù)測個體的生存時間，Liu 等[1]通過對300 例LGG的研究，結(jié)果證明影像組學(xué)特征與PFS 顯著相關(guān)，臨床病理學(xué)與影像組學(xué)聯(lián)合的諾模圖分析可用于LGG 個體化PFS 預(yù)測；另一項233 例LGG 的研究[27]也證明，基于T2WI 的組學(xué)特征與臨床因素、基因狀態(tài)聯(lián)合的諾模圖可用于預(yù)測LGG 的PFS。綜上，影像組學(xué)聯(lián)合臨床因素的諾模圖有望成為個體化評估LGG 預(yù)后的簡易工具。

與單一序列組學(xué)特征模型相比，基于多序列影像組學(xué)模型聯(lián)合組學(xué)與形態(tài)學(xué)參數(shù)、基因表型等信息進(jìn)一步提高了評估LGG 預(yù)后的效能。Chaddad等[18]對107 例LGG 的研究顯示，基于CE-T1WI 和T2WI 的JIM 預(yù)測LGG 預(yù)后價值最高（AUC 為0.72），單一序列最優(yōu)預(yù)測模型的AUC 僅為0.69，同樣單純腫瘤體積預(yù)測效能也較差（AUC 為0.46），而影像組學(xué)聯(lián)合腫瘤體積則顯著提高了預(yù)測生存預(yù)后能力（AUC 為0.87）。最近有研究[28]提取了長期生存和短期生存LGG 病人的T2WI、FLAIR、CE-T1WI影像特征，使用RF 模型訓(xùn)練并進(jìn)行外部驗證，成功進(jìn)行了高危與低危組分層，非影像參數(shù)（其中IDH基因狀態(tài)與LGG 預(yù)后最相關(guān)）與其結(jié)合則優(yōu)化了評估能力。

4 療效預(yù)測

LGG 標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括最大安全范圍腫瘤切除，然后行同步放化療及輔助化療，但即使嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)療法，仍有36%以上病例復(fù)發(fā)，且LGG 的惡性轉(zhuǎn)化率高達(dá)16.7%～21%，早期評估或預(yù)測LGG進(jìn)展有利于及時進(jìn)行挽救性治療[2-7]。有關(guān)研究[17]初步證明組學(xué)特征模型可預(yù)測LGG 療效，優(yōu)于直方圖參數(shù)。Jakola 等[17]對165 例LGG 進(jìn)行影像組學(xué)分析，提取 多 序 列（T1WI、T2WI、FLAIR、ADC、CE-T1WI）MRI 組學(xué)特征，采用紋理分析，并比較直方圖參數(shù)預(yù)測LGG 早期惡性轉(zhuǎn)化的效能，結(jié)果表明影像組學(xué)（單一或多序列）特征預(yù)測效能（AUC 值0.82～0.96，基于T1WI 平掃的紋理特征預(yù)測能力最高）均高于直方圖預(yù)測模型（AUC 值0.51～0.72）。由于有關(guān)療效預(yù)測的文獻(xiàn)過少，且為回顧性、單中心研究，缺乏與功能成像以及基于功能成像影像組學(xué)對照的結(jié)果，故其結(jié)論有待進(jìn)一步研究確定。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，基于MRI 的影像組學(xué)方法有助于預(yù)測LGG 組織學(xué)級別、基因表型、生存預(yù)后，但多數(shù)是基于常規(guī)MRI 序列的研究，有關(guān)DWI、DTI、PWI 等功能參數(shù)圖的組學(xué)研究相對較少，用于LGG 療效研究的報道也較少。今后LGG 相關(guān)的影像組學(xué)研究可以從以下幾方面展開：①LGG 鑒別診斷、腫瘤與治療后癲的進(jìn)展、療效監(jiān)測。②LGG 治療后真性進(jìn)展與假性進(jìn)展鑒別。③基于先進(jìn)擴(kuò)散成像技術(shù)參數(shù)圖的LGG 影像組學(xué)研究，如多b 值DWI、DTI、DKI的影像組學(xué)特征。④規(guī)范MR 掃描序列、影像組學(xué)處理方法、區(qū)分不同場強(qiáng)。⑤規(guī)范病例納入標(biāo)準(zhǔn)，如隨訪時間、病理分級、治療方式。⑥積極開展多中心研究。另外，體素內(nèi)不相干運動擴(kuò)散成像技術(shù)評估膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及治療后變化以及影像組學(xué)預(yù)測膠質(zhì)瘤術(shù)后癲具有一定潛能[30-31]，因此納入新的功能成像技術(shù)有可能進(jìn)一步改善影像組學(xué)評估LGG 預(yù)后的效能。