李芳菲 裴禹淞 徐志華 苗延巍 張清 楊本強 段陽*

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD)是指各種病因作用于腦小動脈、微動脈、小靜脈及毛細血管所致的一系列病理、影像及臨床綜合征[1-2]。CSVD 引起的缺血性卒中（ischemic stroke，IS）占15%～25%，而在我國這一比例為25%～50%[3]，明顯更高。

CSVD 病人的臨床表現(xiàn)各有不同，目前主要依靠神經(jīng)影像技術(shù)診斷，MRI 是檢查CSVD 最重要的工具和手段[3]。CSVD 在MRI 上有多種共同的標志性改變，目前公認的有：近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）、血管源性白質(zhì)高信號(white matter hypertensities，WMH)、血管源性腔隙、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）、血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）和腦萎縮等[1-2]。有時不同標志物的分布差異和影像學形態(tài)差異還可能反映CSVD 的病因不同。針對臨床最常見的散發(fā)性CSVD，本文在上述表現(xiàn)基礎(chǔ)上，增加了CSVD 的MRI 總負荷和深部髓質(zhì)靜脈（deep medullary veins，DMV）改變分析，從神經(jīng)影像學角度討論CSVD 的影像特征以及相應(yīng)的臨床意義，為進一步探究CSVD提供思路。

1 近期皮質(zhì)下小梗死（RSSI）

RSSI 是由于腦穿支小動脈急性缺血或閉塞，造成相應(yīng)供血區(qū)新發(fā)小梗死，同時可表現(xiàn)出局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀。RSSI 在橫斷面MRI 上的直徑＜20 mm，T1WI 為低信號，T2WI 為低于腦脊液的稍高信號，在擴散加權(quán)成像（DWI）上常呈高信號，可依以上差異與陳舊性梗死灶相鑒別。

CSVD 病人左右腦RSSI 的空間分布及數(shù)量無明顯差異，但單發(fā)RSSI 與多發(fā)RSSI 的空間分布存在差異。Rutten-Jacobs 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在一組平均年齡56.7 歲的卒中病人中，單發(fā)RSSI 常存在于雙側(cè)基底節(jié)，而多發(fā)性RSSI 更好發(fā)于半卵圓中心，并常與周圍的WMH 匯合、共存。

RSSI 通常有以下3 種結(jié)局：①病灶消失，幾乎不可見；②與周圍的WMH 融合；③演變?yōu)榍幌?。最近的研究[5]顯示RSSI 還可以發(fā)展為CMB，約1/3 的CMB 是由RSSI 演變而來。目前關(guān)于RSSI 不同結(jié)局演變率的報道差異較大，但有證據(jù)表明演變結(jié)果與病變大小、隨訪時間及應(yīng)用的影像學檢查手段相關(guān)。以腔隙化為例，Moreau 等[6]發(fā)現(xiàn)隨訪時間越長，RSSI 的腔隙化率越高；不同MRI 序列檢出能力也不同，T1WI 序列顯示腔隙化最為敏感，而T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列最不敏感。另外王等[7]認為RSSI 的直徑越大，其最終腔隙化的可能性就越大。

2 血管源性腔隙

血管源性腔隙是位于腦皮質(zhì)下的充滿液體的小圓腔，橫斷面MRI 上直徑在3～15 mm 之間，一般由穿支小動脈供血區(qū)域的RSSI 或小的出血灶演變而來。血管源性腔隙在T1WI、T2WI 上近似腦脊液信號，在T2-FLAIR 影像上中央為低信號、邊緣可見環(huán)形高信號，部分也可呈均一高信號。

血管源性腔隙優(yōu)先發(fā)生在WMH 相關(guān)穿支動脈的附近，表明血管源性腔隙易受WMH 周圍缺血半暗帶的影響。Vermeer 等[8]發(fā)現(xiàn)在無臨床癥狀的成年人中，存在腔隙的人群較無腔隙人群未來臨床卒中發(fā)病率升高，且腔隙的存在與高血壓明顯相關(guān)。Benjamin 等[9]發(fā)現(xiàn)在急性腔隙性梗死的病人中，基線腔隙的數(shù)目和體積與病人的執(zhí)行功能和整體認知功能顯著相關(guān)，并且是預(yù)測未來認知能力下降的重要指標。另外，腔隙的分布還可能與病因有關(guān)，Tsai 等[10]認為在腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）病人中，腦葉的腔隙與腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）性ICH 具有更高的關(guān)聯(lián)，而非高血壓性ICH。

3 血管源性WMH

血管源性WMH 是腦室周圍和/或深部白質(zhì)的異常改變，T2WI 或T2-FLAIR 上表現(xiàn)為高信號，而在T1WI 上表現(xiàn)為等或低信號，因WMH 嚴重程度及掃描條件的差異而表現(xiàn)不同。

CSVD 病人中，WMH 與血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞及腦血流灌注不足有關(guān)[11]。血管源性WMH 的空間分布有助于鑒別不同類型的CSVD，發(fā)生于腦室周圍并可向深部延伸的WMH 常見于年齡及高血壓相關(guān)性CSVD；而發(fā)生于雙側(cè)顳極、外囊的WMH 是大腦常染色體顯性動脈病合并皮質(zhì)下梗死及腦白質(zhì)病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的特征性影像表現(xiàn)[12]。van den Berg 等[13]認為WMH 的空間分布與相應(yīng)的認知和行為能力的下降都存在關(guān)聯(lián)。具體而言，腦室周圍WMH 或毗鄰側(cè)腦室前角的額葉WMH 與執(zhí)行功能的關(guān)系強于深部WMH，而顳葉旁WMH 與記憶衰退相關(guān)。另外WMH 還是IS 發(fā)病率上升的獨立相關(guān)因素，甚至可以預(yù)測血管性事件的復(fù)發(fā)率和死亡率[8]。

4 腦微出血（CMB）

CMB 是在T2* 梯度回波（GRE）序列以及磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）上可見的小圓形出血灶。CMB 的直徑為2～10 mm。從病理學角度出發(fā)，CMB 是腦內(nèi)微血管破損并造成相應(yīng)部位含鐵血黃素沉積，最終被巨噬細胞吞噬所引起的，因此CMB 標志著彌漫的血管和神經(jīng)性腦損傷的存在。另外，BBB 破壞和血管內(nèi)皮損傷可能是CMB 的重要發(fā)病機制。Shams 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，嚴格的腦葉CMB 和深部或幕下CMB 的危險因素不同，這提示了不同部位CMB 潛在的發(fā)病機制也有所不同，并且嚴格的腦葉CMB 通常反映出晚期CAA 的存在，而其他類型的CMB（包括混合型）則與高血壓密切相關(guān)。

Akoudad 等[15]發(fā)現(xiàn)在普通人群中，高CMB 負荷與認知功能惡化和癡呆的風險增加密切相關(guān)。一項薈萃分析[16]顯示，CMB 與IS 或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）后卒中風險增加相關(guān)，隨著CMB 負荷的增加，發(fā)生ICH 的風險比IS的風險變高，但整體IS 的發(fā)生率仍高于ICH 的發(fā)生率。另一項薈萃分析[17]指出，接受靜脈溶栓治療的IS 病人中，治療前存在CMB 高負荷與治療后ICH獨立相關(guān)，較高的CMB 負荷應(yīng)該納入預(yù)測溶栓后ICH 風險的個體風險分層評分中。

5 血管周圍間隙（PVS）

PVS 作為腦脊液引流系統(tǒng)的一部分，一方面通過中心的血管波動和收縮變化可以促使腦內(nèi)排除代謝物，另一方面還可以通過調(diào)節(jié)血壓變化來維持大腦的正常功能，在大腦中具有模擬淋巴系統(tǒng)的功能[18]。通常PVS 直徑約0.3 mm，在MRI 上并不可見，但隨著年齡的增長以及神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病的發(fā)生，腦組織間液交換受阻，血管周圍液體潴留，這些微小的PVS 逐漸擴大，從而在MRI 上顯示出來，因此有時將在MRI 上可見的PVS 稱為擴大的PVS。PVS 在各MRI 序列中均表現(xiàn)為腦脊液樣信號，其形狀多呈線形或小圓形，并與小血管相伴行，以雙側(cè)基底節(jié)及半卵圓中心最為多見，一般直徑＜3 mm，無占位效應(yīng)。

在MRI 上，PVS 需要與RSSI 及腔隙相鑒別[2]，除了在T2-FLAIR 及DWI 序列上信號存在差異，病灶的大小也有較明顯的區(qū)別。雖然病理學研究沒有界定絕對的范圍，但直徑＜3 mm 的病灶更可能是PVS 而非腔隙或RSSI。另外，腔隙的最大直徑為15 mm，而RSSI 的最大直徑為20 mm，這是由于陳舊病灶中組織萎縮、壞死并且具有真空效應(yīng)，而新發(fā)病灶會有水腫效應(yīng)，因此腔隙通常較RSSI 略小。

當前研究[19-20]認為PVS 與BBB 功能障礙、血管周圍炎性反應(yīng)以及顱內(nèi)血管搏動增加有關(guān)，表明PVS 可以間接反映腦損傷的多種病理過程。Duperron 等[21]發(fā)現(xiàn)在社區(qū)老年人群中，全腦PVS 負荷的增加與IS 以及ICH 的發(fā)病率增加相關(guān)。另外，PVS 的解剖分布可能反映了不同病因的CSVD。Banerjee 等[22]認為，MRI 上半卵圓中心可見的PVS嚴重程度與臨床診斷的AD 獨立相關(guān)，而雙側(cè)基底節(jié)可見的PVS 與臨床診斷的皮質(zhì)下血管性認知障礙相關(guān)。

6 腦萎縮

腦萎縮即MRI 上顯示的腦體積減小，其特征表現(xiàn)是對稱性或者不對稱性的腦總體積或特定部位的腦體積減小，另外還可以通過觀察腦室擴大以及局部或整體腦溝、腦裂增寬來進一步證實腦萎縮的存在。

既往對腦萎縮的評定標準有多種形式，較為常用的有線性測量法和目測法。線性測量法是根據(jù)腦組織特定位置的線性長度以及不同位置的長度比來評估腦萎縮程度；目測法是根據(jù)視覺評級的方法來評估腦組織整體或者局部區(qū)域的萎縮程度；但這兩種方法均受評定者主觀影響較大，不具有客觀說服力。近年來，隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，應(yīng)用計算機后處理技術(shù)可以輕松地獲得腦組織容積與顱腔容積比值，并將該比值作為腦萎縮評估的定量標準，大大提高了腦萎縮評估的可靠性。

Su 等[23]認為在CSVD 病人中，上肢運動不良與全腦萎縮之間存在顯著的關(guān)聯(lián)，另外單純的丘腦萎縮在CSVD 對老年人步行速度的影響中起中介作用。Jokinen 等[24]發(fā)現(xiàn)在CSVD 病人中，腦萎縮和WMH 負荷與病人未來的認知能力下降獨立相關(guān)，顳葉內(nèi)側(cè)萎縮、皮質(zhì)下和皮質(zhì)萎縮似乎也間接增強了WMH 和腔隙對認知功能的損害作用。總之，腦萎縮反映了進行性的、累及全腦的功能下降的改變。其與年齡相關(guān)，與WMH 及PVS 相伴隨，常造成運動障礙、認知功能下降。

7 CSVD MRI 總負荷

CSVD 的影像學標志物常相互伴隨存在，對卒中、認知障礙等的發(fā)病風險增加具有聯(lián)合作用，并且各種影像學標志物反映的小血管病變及其相關(guān)的病理過程可能相似或相同，因此應(yīng)將CSVD 作為一種全腦性疾病對待[8，24]。然而，以往僅針對單種或2 種影像學標志物進行分析，不能完全反映CSVD的整體嚴重程度，因此CSVD MRI 總負荷評分這一概念應(yīng)運而生。

2013 年，Huijts 等[25]提出了CSVD MRI 總負荷這一概念來反映CSVD 病人的病情嚴重程度，它整合了4 種CSVD 影像學標志物，較單一影像學標志物更好地反映了CSVD 對腦組織的總體影響，但目前不同研究對于CSVD MRI 總負荷的命名及評估方法尚未統(tǒng)一，稱為總小血管病評分、小血管病負擔等。另外，目前CSVD MRI 總負荷的評分標準也不統(tǒng)一，較為通用的評分規(guī)則為：開始匯合或完全融合的深部WMH（DWMH-Fazekas 分級≥2）和/或腦室周圍WMH 延伸至深部白質(zhì)（PWMH-Fazekas分級=3）為1 分；存在腔隙為1 分；存在CMB 為1分；基底節(jié)中重度PVS，即單側(cè)基底節(jié)PVS 存在最多的層面時PVS 數(shù)＞10 個為1 分；總分為4 分[25-26]。

研究[27-28]發(fā)現(xiàn)CSVD MRI 總負荷與BBB 完整性破壞以及全腦低灌注相關(guān)，進一步表明BBB 功能障礙以及腦血流灌注減低可能是CSVD 的發(fā)病機制。Lau 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，CSVD MRI 總負荷還與急性腔隙性梗死病人的卒中后抑郁、急性IS 病人發(fā)病3 個月后較低的健康生活質(zhì)量以及較高的卒中復(fù)發(fā)率相關(guān)。CSVD MRI 總負荷在預(yù)測功能結(jié)局方面優(yōu)于單一的CSVD 影像學標志物，在卒中病人的臨床管理中非常有價值，這強調(diào)了考慮由CSVD 引起的整體腦損傷的重要性。

CSVD MRI 總負荷還與認知功能下降相關(guān)。Uiterwijk 等[30]發(fā)現(xiàn)在高血壓病人中，CSVD MRI 總負荷可以預(yù)測未來的認知功能下降，特別是在執(zhí)行功能方面。Xu 等[31]將認知障礙病人與對照組進行對比分析，最終的研究結(jié)果也顯示出了CSVD MRI 總負荷與全腦的認知功能減低，尤其是與執(zhí)行能力以及語言和視覺功能受損之間存在顯著相關(guān)性。

8 深部髓質(zhì)靜脈（DMV）

CSVD 病人小血管的病理學改變先于影像學標志物，SWI 技術(shù)作為一種無創(chuàng)性腦部靜脈成像序列，可以為CSVD 病人的診療提供更多靜脈信息。DMV 是位于腦室周圍白質(zhì)區(qū)域的細小靜脈，多垂直于側(cè)腦室走行，在SWI 影像上易于觀察與評估，且與多種CSVD 影像學標志物間可能存在關(guān)聯(lián)，因此逐漸受到關(guān)注。

目前針對DMV 的評估方法不盡相同。Shaaban等[32]將靜脈曲度比定義為總曲折小靜脈長度除以總直小靜脈的長度，并發(fā)現(xiàn)在患有CSVD 的老年人群中，DMV 曲度增加可作為CSVD 腦血管完整性下降的影像學標志物來進行評估與跟蹤。De Guio 等[33]應(yīng)用7 T MRI 觀察到在CADASIL 中，病人的WMH 區(qū)域內(nèi)可見DMV 的密度及數(shù)量均顯著減少。而Zhang等[34]提出了一種全新的基于視覺評估DMV 連續(xù)性的評分方法，該方法依據(jù)SWI 影像上DMV 的解剖學分布將雙側(cè)大腦的DMV 分為6 個區(qū)域，并根據(jù)每個區(qū)域DMV 的顯示程度及連續(xù)性分別進行0～3級的評定，6 個區(qū)域評分相加即為總的DMV 評分，最高為18 分。該研究證明了該DMV 評分與WMH體積，尤其是腦室周圍WMH 體積之間獨立相關(guān)。在隨后的一項對CSVD 病人的研究[35]中進一步證實了該評分標準的可行性以及合理性，還發(fā)現(xiàn)較高的DMV 評分與CMB 的存在，特別是非嚴格腦葉CMB的存在及數(shù)量相關(guān)。Ao 等[36]研究發(fā)現(xiàn)DMV 的數(shù)量隨著年齡的增長而顯著減少，且較少的DMV 與腦萎縮密切相關(guān)，但與WMH、腔隙、CMB 或PVS 等CSVD 其他影像學標志物以及傳統(tǒng)的血管危險因素之間沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)系。這可能暗示DMV 與衰老過程中的神經(jīng)退變過程有潛在的關(guān)系。無論應(yīng)用哪種評定方法，都表現(xiàn)出CSVD 病人DMV 改變與CSVD病理和微循環(huán)改變密切相關(guān)，同時與CSVD 病人臨床預(yù)后和病程進展有關(guān)。另外，相關(guān)研究[37-38]發(fā)現(xiàn)DMV 改變不僅局限于CSVD 病人中，還存在于TIA和IS 等疾病狀態(tài)。

9 小結(jié)與展望

CSVD 診斷的金標準是病理學活檢，但由于其費用高昂且有創(chuàng)，難以應(yīng)用于所有病人。另外，CSVD 病人的臨床表現(xiàn)具有強烈的異質(zhì)性，僅憑臨床癥狀很難診斷。以MRI 為代表的神經(jīng)影像學已成為診斷與評價CSVD 的最佳檢查技術(shù)。探討CSVD影像學標志物的分類、分布不僅可以幫助臨床評估病人的病情，還能為不同病人選擇特異性的治療方案提供有力依據(jù)。進一步分析CSVD 的影像學特點，完善各影像學標志物的診斷與分級，并深入研究它們的臨床價值尤為重要。今后應(yīng)在不斷探索新的影像學標志物基礎(chǔ)上，與人工智能技術(shù)相結(jié)合，從而實現(xiàn)客觀、真實地評價CSVD 的嚴重程度，進一步穩(wěn)固神經(jīng)影像學在CSVD 診斷、評估中的地位。