穆 銳 趙禮金

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，貴州省遵義市 563000，電子郵箱：alicemr@sina.com)

【提要】 隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，原發(fā)性肝癌的治療方式已不僅僅局限于手術(shù)切除，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞被認(rèn)為是能夠改善原發(fā)性肝癌患者病情、提高臨床治療效果的有效治療方法。本文就經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展做一綜述。

原發(fā)性肝癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占惡性腫瘤發(fā)病率的第六位，在癌癥相關(guān)死亡率中排名第三[1]。我國(guó)是乙型肝炎患者、HBV攜帶者最多的國(guó)家之一，85%～90%的肝癌是在肝炎后肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的，每年肝癌新發(fā)病例占全球50%以上，其死亡率僅次于肺癌，而在某些高發(fā)地區(qū)其死亡率甚至為第一位[2]。目前肝癌的治療方法主要有外科手術(shù)腫瘤切除、肝移植、介入治療等，其中外科手術(shù)被認(rèn)為是最佳的治療方案。但是肝癌起病較隱匿、發(fā)展迅速，患者確診時(shí)多數(shù)已處于中、晚期，外科手術(shù)的治療效果有限，且臨床上有很多患者常伴有肝功能儲(chǔ)備差、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及血管侵犯，已失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)。肝移植術(shù)是治療中、晚期肝癌的主要手段之一，肝癌患者進(jìn)行肝移植后5年生存率可達(dá)70%[3]，但由于移植器官的短缺以及嚴(yán)格的移植指征，嚴(yán)重限制了肝移植術(shù)在肝癌中的運(yùn)用。自1978年由日本大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)部的山田教授提出經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)以來(lái)，肝癌的介入治療得到廣泛的發(fā)展與運(yùn)用。隨著巴塞羅那肝癌協(xié)作組分期法的提出，更確立了TACE在中期肝癌的主流治療地位[4]。隨著多模式介入治療在臨床中不斷實(shí)踐，TACE被認(rèn)為是能夠改善肝癌患者病情、提高臨床治療效果的有效介入治療方法，可明顯提高患者生存率[5]。針對(duì)無(wú)法行外科手術(shù)的中、晚期肝癌患者，TACE逐漸成為非手術(shù)治療的首選方法[6]。

1 TACE的概述

肝癌的介入治療主要包括經(jīng)血管介入治療與非血管介入治療。經(jīng)血管介入治療又包括經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療與經(jīng)門靜脈介入治療，經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療可分為選擇性肝動(dòng)脈灌注、選擇性肝動(dòng)脈栓塞與TACE。非血管介入治療包括微波消融、射頻消融、無(wú)水酒精局部注射、激光消融、冷凍消融等。其中，TACE已逐漸成為臨床上中、晚期肝癌的首選治療手段。TACE主要用于無(wú)法行外科手術(shù)切除的中、晚期肝癌或多中心性肝癌，其理論基礎(chǔ)為肝癌是一種血供非常豐富的腫瘤，主要由肝動(dòng)脈供血，通過(guò)阻塞肝動(dòng)脈及利用局部高濃度化療藥物緩慢釋放,最終導(dǎo)致肝癌組織缺血、缺氧及壞死，其也是肝癌患者在等待肝移植期間的首選輔助治療方法[7]。有研究證實(shí)，肝癌患者在外科手術(shù)根治性切除術(shù)后行預(yù)防性TACE治療可明顯延長(zhǎng)無(wú)瘤生存期及總生存期[8-9]。

2 TACE的適應(yīng)證與禁忌證

結(jié)合我國(guó)肝癌發(fā)病特點(diǎn)及專家共識(shí)[10-11]，TACE的適應(yīng)證為：(1)外科手術(shù)無(wú)法切除，或雖能手術(shù)切除，但患者拒絕接受以手術(shù)的方式切除腫瘤。(2)腫瘤體積較大，如巨塊型肝癌，但腫瘤總體體積占整個(gè)肝臟的比例應(yīng)<70%。(3)多中心型肝癌或多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌。(4)行外科手術(shù)前的減瘤治療，目的為降低腫瘤分期，創(chuàng)造Ⅱ期手術(shù)切除機(jī)會(huì)。(5)肝臟功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或者B級(jí)。(6)門靜脈主干尚未完全阻塞，或雖然門靜脈主干已完全阻塞，但代償性側(cè)支血管形成較多。(7)外科手術(shù)失敗，或腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者。(8)肝癌破裂出血及肝動(dòng)脈-門靜脈分流術(shù)后造成門靜脈高壓出血。(9)肝癌外科手術(shù)切除術(shù)后的預(yù)防性化療[12]。(10)肝臟移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者。TACE的禁忌證為：(1)肝臟功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)。(2)凝血功能嚴(yán)重異常，且無(wú)法在短期內(nèi)糾正。(3)門靜脈主干已被癌栓完全阻塞，側(cè)支血管形成較少或門靜脈高壓伴有逆向血流。(4)癌腫合并感染，如膿腫，且不能同時(shí)治療。(5)癌腫全身大面積廣泛轉(zhuǎn)移，生存期預(yù)計(jì)<3個(gè)月。(6)患者惡病質(zhì)、全身多器官功能衰竭。(7)腫瘤總體體積占全肝的比例≥70%。

3 TACE藥物及栓塞劑的選擇

3.1 化療藥物的選擇 TACE治療肝癌常用的化療藥物包括抗腫瘤抗生素類藥物(表柔比星、吡柔比星、阿霉素、絲裂霉素)、抗腫瘤代謝類藥物(替加氟、氟尿嘧啶)及其他類藥物(奧沙利鉑、順鉑)。目前，肝癌化療藥物的使用尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，暫無(wú)研究證實(shí)其中任何一種藥物的療效會(huì)明顯優(yōu)于其他藥物。聯(lián)合用藥可以增加30%以上的藥物反應(yīng)率，因此臨床上大多根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)及生物學(xué)特性采用聯(lián)合用藥[13]。

3.2 栓塞劑的選擇 栓塞劑是TACE治療肝癌的研究熱點(diǎn)。目前臨床上TACE所使用的栓塞劑有碘油乳劑、明膠海綿微粒、無(wú)水乙醇、載藥微球、中醫(yī)藥栓塞劑等[4]。

3.2.1 碘油乳劑：超液化碘油作為TACE的栓塞劑被廣泛應(yīng)用于臨床，其主要作用原理為：碘油作為栓塞劑可栓塞腫瘤末梢血管，阻斷腫瘤的動(dòng)脈血供，能有效預(yù)防側(cè)支循環(huán)的產(chǎn)生[13]；并且碘油具有藥物運(yùn)載作用和高度腫瘤選擇性，超過(guò)80%的碘油可進(jìn)入腫瘤組織[14]，長(zhǎng)時(shí)間選擇性地粘附于腫瘤細(xì)胞壁，延長(zhǎng)了運(yùn)載的化療藥物與癌腫的作用時(shí)間[4]，而碘油或以顆粒的形式通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腫瘤的細(xì)胞核和(或)胞漿，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[13]。同時(shí)，由于碘油具有不透X線的特性，可以在X線透視下操作，因此碘油還可用于腫瘤鑒別及監(jiān)測(cè)治療效果。

在TACE的治療過(guò)程中，碘油的使用劑量目前尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者提出對(duì)于最大直徑>5 cm的腫瘤，碘油用量(mL)與腫瘤最大直徑(cm)比為1 ∶1[15]；也有學(xué)者提出，腫瘤直徑(cm)與碘油(mL)之比應(yīng)為1.1～1.5 ∶1，主要考慮大劑量碘油可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后嚴(yán)重栓塞反應(yīng)，甚至引起腫瘤破裂出血。但是，碘油劑量并不是肝癌破裂出血的唯一原因，有研究表明肝癌破裂出血的原因可能是由于碘油栓塞量不足，或栓塞過(guò)程中沒(méi)有對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}近端進(jìn)行栓塞處理，對(duì)于巨塊型肝癌，首次大劑量碘油栓塞是安全有效的，栓塞過(guò)程中不應(yīng)拘泥于碘油用量，以碘油能完全填充腫瘤為宜；另外，大肝癌存在異位供血，漏栓也可能是肝癌破裂出血的原因之一[16]。有學(xué)者采用不同劑量碘油對(duì)結(jié)節(jié)型及巨塊型肝癌進(jìn)行TACE治療，結(jié)果顯示大劑量碘油組(碘油用量大于20 mL)的生存率高于常規(guī)劑量組(碘油用量小于20 mL)，表明TACE治療結(jié)節(jié)型及巨塊型肝癌過(guò)程中，大劑量碘油療效優(yōu)于常規(guī)劑量，故認(rèn)為TACE治療結(jié)節(jié)型及巨塊型肝癌使用大劑量碘油是安全、有效的[17-18]。TACE治療中采用完全栓塞法，即碘油沉積范圍與腫瘤體積基本一致，沉積均勻致密，血管造影顯示腫瘤血管和腫瘤染色基本消失，可最大限度地使腫瘤壞死，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延續(xù)患者生存期，盡量取得碘油完全性沉積已成為TACE的基本原則[19]。

為避免大劑量碘油栓塞后出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，目前采取的措施主要有：(1)術(shù)前嚴(yán)格評(píng)估，盡量選擇肝功能Child分級(jí)為A級(jí)，門靜脈主干未受腫瘤侵犯的肝癌患者；(2)術(shù)中嚴(yán)格超選插管至腫瘤血管，數(shù)字減影血管造影透視下緩慢灌注碘油，當(dāng)?shù)庥驮谘軆?nèi)呈鑄型或出現(xiàn)少許反流時(shí)即停止注入[20]；(3)術(shù)后加強(qiáng)保肝治療，酌情使用激素1～3 d。然而，郭冬梅[21]對(duì)128例行TACE治療的原發(fā)性肝癌患者的研究結(jié)果顯示，行TACE治療后大部分患者均有不同程度的肝臟功能損害，并和碘油劑量有一定的關(guān)系，故TACE治療肝癌時(shí)，采用大劑量碘油栓塞其長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步觀察。

3.2.2 明膠海綿微粒栓塞劑：明膠海綿為從動(dòng)物皮膚組織中提取的膠原蛋白，取材廣泛，價(jià)格低廉，其能夠使血管發(fā)生炎癥并出現(xiàn)纖維化特征，最終造成血管狹窄閉鎖，具有較好的組織相容性[22]。有學(xué)者報(bào)告[23]，應(yīng)用明膠海綿微?；熕ㄈ委熮D(zhuǎn)移性肝癌患者，術(shù)后4 d即可見(jiàn)病灶內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)大小不等的泡狀氣體密度影，呈“蜂窩”狀改變；術(shù)后1個(gè)月及3個(gè)月復(fù)查CT，病灶平掃期表現(xiàn)呈類圓形不均勻混雜低密度影，內(nèi)見(jiàn)散在泡狀氣體影，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期病灶內(nèi)可見(jiàn)低密度無(wú)強(qiáng)化壞死區(qū)，治療總有效率為80%，表明明膠海綿微?；熕ㄈ麑?duì)轉(zhuǎn)移肝癌具有良好的近期療效。有學(xué)者研究結(jié)果顯示，進(jìn)行TACE治療肝癌時(shí)，采用明膠海綿微粒聯(lián)合碘化油作為栓塞劑的療效優(yōu)于單純碘化油乳劑，但術(shù)后發(fā)熱、肝區(qū)疼痛等癥狀較單獨(dú)運(yùn)用碘化油乳劑重[24]。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，TACE治療巨塊型肝癌時(shí)，采用明膠海綿微粒聯(lián)合碘化油化學(xué)栓塞，腫瘤縮小率、甲胎蛋白下降率均明顯優(yōu)于單純使用碘化油栓塞，且栓塞后并發(fā)癥無(wú)明顯差異[25]。有研究表明，明膠海綿微粒對(duì)延緩腫瘤局部藥物代謝時(shí)間有協(xié)同作用[26]。但明膠海綿微粒的直徑與術(shù)后反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生有相關(guān)性，最佳直徑的選擇還有待進(jìn)一步研究和循證醫(yī)學(xué)的支持[27]。

3.2.3 無(wú)水乙醇栓塞劑：無(wú)水乙醇作為一種強(qiáng)烈組織壞死劑，在栓塞腫瘤血管時(shí)，可使血液的有形成分破壞成泥狀樣物質(zhì)而淤塞腫瘤血管床,從而破壞靶血管內(nèi)皮使腫瘤細(xì)胞脫水壞死，與碘化油混合后不僅便于X線監(jiān)控，且能降低其濃度，利于控制注射速度，可避免返流而損傷正常肝組織。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療無(wú)水乙醇栓塞術(shù)(transcatheter arterial ethanol-chemoembolization，TAECE)聯(lián)合經(jīng)皮穿刺無(wú)水乙醇注射治療肝癌，其術(shù)后1、2年累計(jì)生存率分別為78.4%和54.1%，高于單純TAECE組的生存率(1年生存率59.2%，2年生存率38.8%)[28]。盡管無(wú)水乙醇具有使用方便、價(jià)格便宜、無(wú)菌等優(yōu)點(diǎn)，但其栓塞效果具有劑量依賴性，當(dāng)劑量較大時(shí)，患者常不能耐受，術(shù)后出現(xiàn)明顯疼痛和正常肝組織壞死[29]。有學(xué)者曾對(duì)TACE聯(lián)合無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射治療原發(fā)性肝癌進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示TACE聯(lián)合無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射治療的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)運(yùn)用TACE治療[30]。因此，使用無(wú)水乙醇行栓塞時(shí)，必須要求超選栓塞，一旦誤栓將引起嚴(yán)重后果[29]。

3.2.4 載藥微球：隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新型栓塞材料不斷革新，其中包括新進(jìn)研發(fā)的藥物性洗脫微球(drug-eluting beads，DEB)，它由聚乙烯醇的單體大分子組成，是一種可加載阿霉素等化療藥物的可變形微球，不僅能提高化療藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，保持藥物在腫瘤組織內(nèi)的高濃度，還能減少化療藥物對(duì)全身的毒副作用[4，31]。研究證實(shí)，采用DEB作為栓塞劑治療肝癌患者后阿霉素在全身血液中的最高濃度是碘化油作為栓塞劑的5%，而且這種濃度能夠在術(shù)后7～10 d內(nèi)保持穩(wěn)定[32]。

3.2.5 其他栓塞劑：中醫(yī)中藥中的莪術(shù)油、鴉膽子油、白及等栓塞劑亦被用于肝癌的介入治療，這些中藥中所含有的黏液性膠樣物質(zhì)(薛荔果多糖)能緩慢滲透到腫瘤周圍血管，從而阻塞癌腫的側(cè)支循環(huán)，最終抑制肝癌的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)，不僅具有較好的栓塞及抗癌效果，并且還具有低毒的優(yōu)點(diǎn)。有研究證實(shí)，采用白及膠進(jìn)行TACE能抑制兔肝移植瘤的生長(zhǎng)，對(duì)腫瘤有一定的抑制作用[33]。

4 以TACE為主的多模式介入治療方法

4.1 TACE聯(lián)合經(jīng)門靜脈介入治療 經(jīng)門靜脈介入治療是經(jīng)血管介入治療中的另一種方法，其理論基礎(chǔ)是肝癌的腫瘤組織在接受肝動(dòng)脈供血的同時(shí)，也接受門靜脈供血，此雙重血供特點(diǎn)使得在行TACE治療后，癌腫組織可利用門靜脈供血獲取部分血液供應(yīng)，導(dǎo)致癌細(xì)胞有殘存的可能，難以達(dá)到腫瘤根治的目的。因此，在TACE治療的基礎(chǔ)上，加行門靜脈化療栓塞(即肝動(dòng)脈-門靜脈聯(lián)合栓塞化療技術(shù))才有可能完全阻斷肝癌的血供，消滅殘存的癌細(xì)胞，提高臨床療效，減少?gòu)?fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存期，并且由于門靜脈壓力較肝動(dòng)脈壓力小，血流速度緩慢，化療藥物在局部停留的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，更有利于化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用[34]。周春澤等[35]將49例無(wú)法或拒絕接受手術(shù)切除治療的肝癌患者分為對(duì)照組(單純TACE)和治療組(TACE聯(lián)合選擇性門靜脈栓塞術(shù))，結(jié)果顯示術(shù)后6個(gè)月治療組的治療有效率高于對(duì)照組，且中位生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，表明選擇性門靜脈栓塞術(shù)聯(lián)合TACE能夠有效地控制和改善肝癌患者的預(yù)后,治療效果優(yōu)于單純TACE治療。目前選擇性門靜脈栓塞術(shù)常采取經(jīng)臍靜脈、胃網(wǎng)膜右靜脈、經(jīng)皮肝內(nèi)門靜脈支插管至門靜脈，但是由于現(xiàn)有的門靜脈插管技術(shù)較復(fù)雜，創(chuàng)傷較大，使得經(jīng)門靜脈途徑介入治療不能常規(guī)進(jìn)行，并且行經(jīng)門靜脈栓塞介入治療時(shí)有可能加重患者局部微循環(huán)障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致肝功能損害。但也有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)門靜脈栓塞介入治療能導(dǎo)致正常側(cè)肝葉代償性增生，而被栓塞側(cè)肝葉纖維化萎縮，大大增加了肝癌手術(shù)切除的成功率，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值[36-37]。

4.2 TACE聯(lián)合非血管介入治療 盡管TACE或TACE聯(lián)合選擇性門靜脈栓塞術(shù)等經(jīng)血管介入治療可以延長(zhǎng)中、晚期肝癌患者的生命，但無(wú)法根治性治療中、晚期腫瘤，并且由于供應(yīng)腫瘤的血管阻塞后引起局部組織缺血缺氧，誘發(fā)血管表皮生長(zhǎng)因子的活化，促進(jìn)新生血管的形成，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。因此，經(jīng)血管介入治療聯(lián)合非血管介入治療逐漸成為中、晚期腫瘤治療的主流趨勢(shì)，主要包括：

4.2.1 TACE聯(lián)合局部消融治療：局部消融是指利用影像學(xué)技術(shù)如彩超、CT等對(duì)腫瘤進(jìn)行定位，采用射頻、微波、激光及無(wú)水酒精等進(jìn)行局部治療，利用熱效應(yīng)、壓力效應(yīng)、電磁效應(yīng)及凝固效應(yīng)等使腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死的過(guò)程。主要包括經(jīng)皮射頻消融、微波消融、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射、經(jīng)皮乙酸注射、經(jīng)皮冷凍消融、高強(qiáng)度聚焦超聲、經(jīng)皮放射性核素瘤內(nèi)注射治療、激光消融、經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射熱鹽水或高溫蒸餾水、不可逆轉(zhuǎn)電穿孔技術(shù)等。

單純TACE治療巨塊型肝癌，主要是通過(guò)栓塞腫瘤主要滋養(yǎng)血管而使腫瘤細(xì)胞缺血壞死，達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞、延緩疾病進(jìn)程及改善預(yù)后的目的。但由于腫瘤側(cè)支供血?jiǎng)用}豐富，以及肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供血特點(diǎn)，術(shù)后碘化油沉積不理想，影響腫瘤的壞死程度，治療效果欠佳，術(shù)后腫瘤殘余及復(fù)發(fā)率較高[9，38]。研究發(fā)現(xiàn)，巨塊型肝癌患者經(jīng)單純碘化油乳劑TACE術(shù)后1個(gè)月，腫瘤壞死率僅為8.07%，并且常規(guī)化療栓塞后CT檢查可見(jiàn)到高密度碘化油沉積區(qū)有動(dòng)脈血流，仍可出現(xiàn)新病灶[24]。單純TACE治療可栓塞腫瘤血管，使腫瘤瘤體缺血、缺氧，但同時(shí)使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)增高，促使殘存腫瘤組織的血管大量生產(chǎn)而致使術(shù)后殘癌快速增長(zhǎng)[15]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與高新技術(shù)的發(fā)展，單病種多學(xué)科技術(shù)聯(lián)合治療在巨塊型肝癌治療中取得良好的臨床療效，主要有TACE聯(lián)合氬氦冷凍、經(jīng)皮射頻消融、微波消融、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射等。

理論上經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合局部消融治療肝癌有協(xié)同作用，并且隨著腫瘤血管的栓塞，可以減少消融熱量的散失，而腫瘤內(nèi)沉積的不透X射線的碘化油也可以作為局部消融的靶向目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于巨塊型肝癌，TACE與氬氦冷凍具有作用協(xié)同和優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的效果，可提高腫瘤壞死率，有利于短期降低腫瘤負(fù)荷，近期療效滿意[39]。帕哈爾丁·白克熱等[40]研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性大肝癌可提高患者中位生存期及平均生存時(shí)間。劉墨等[41]研究表明，TACE聯(lián)合射頻消融治療中、晚期肝癌患者的總有效率、中位生存時(shí)間，以及術(shù)后1 年、2年生存率均高于單純TACE治療。孟慶雯等[42]研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融及經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射可明顯提高原發(fā)性大肝癌患者腫瘤壞死率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

4.2.2 TACE聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺注射熱碘油治療：若TACE治療時(shí)碘油不能充分到達(dá)所有癌組織，導(dǎo)致癌組織固化壞死不充分，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及近期生存率。何偉華等[43]采用TACE聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺注射熱碘油治療肝癌患者，即在TACE術(shù)后將化療藥物和碘油混合劑加熱到60℃，經(jīng)皮肝穿刺直接注射到瘤體，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的患者生存率高于單用TACE治療。其理論基礎(chǔ)為當(dāng)局部溫度高于42.5℃時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)不可逆的損傷和死亡，而正常細(xì)胞可以通過(guò)血管擴(kuò)張的途徑散熱，使自身溫度升高波動(dòng)在0.5℃～1℃[44]，并且當(dāng)溫度在一定范圍內(nèi)增高時(shí)，對(duì)栓塞的化療藥物有一定的增敏作用，提高腫瘤的治療療效[45]。盡管在TACE聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺注射熱碘油治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱、肝功能損害等不良反應(yīng)，但兩者聯(lián)用能提高腫瘤組織的壞死率，以及治療效果。

4.2.3 TACE聯(lián)合索拉菲尼治療：索拉菲尼作為小分子多靶向藥物，能夠?qū)Χ喾N蛋白激酶產(chǎn)生抑制作用，可以阻斷纖維肉瘤蛋白-絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-細(xì)胞外調(diào)解蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制VEGF受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等酪氨酸激酶受體活性。在TACE治療肝癌過(guò)程中，當(dāng)腫瘤組織的滋養(yǎng)血管被阻塞后，缺血壞死的腫瘤細(xì)胞能誘導(dǎo)VEGF合成并在24 h內(nèi)達(dá)到高峰，導(dǎo)致腫瘤重建微循環(huán)。索拉菲尼能阻斷VEGF的生物學(xué)活性，致使腫瘤細(xì)胞微循環(huán)構(gòu)建障礙，從而達(dá)到提高腫瘤治療效果的目的，延長(zhǎng)肝癌患者的生存期[46-47]。有研究表明，TACE聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌患者的2年生存率顯著高于單純TACE治療[48-49]。

5 影響TACE治療效果的因素

雖然以TACE為主的介入治療對(duì)肝癌治療的有效性及安全性得到了醫(yī)學(xué)界的普遍共識(shí)，但介入治療是否能改善患者預(yù)后，影響其治療效果，目前仍存在較大分歧。目前認(rèn)為有多種因素影響TACE的療效，包括腫瘤大小、瘤肝比例、腫瘤分布、肝內(nèi)病灶個(gè)數(shù)、動(dòng)靜脈瘺、門靜脈癌栓形成、肝功能水平、血清甲胎蛋白水平以及介入術(shù)后碘油沉積等，其中肝臟功能水平及門靜脈是否存在癌栓是影響TACE治療療效的主要因素。

5.1 肝功能儲(chǔ)備 肝功能Child-Pugh分級(jí)是影響TACE治療療效的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，行TACE治療后Child-Pugh A級(jí)患者的中位生存率較Child-Pugh B級(jí)明顯增高[50-51]。有學(xué)者建議， Child-Pugh A級(jí)的患者可施行TACE治療，Child-Pugh B級(jí)患者發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，在選擇TACE治療時(shí)應(yīng)持保守謹(jǐn)慎態(tài)度，而Child-Pugh C級(jí)患者應(yīng)視為TACE治療的禁忌證[52]。汪有錦等[53]通過(guò)比較不同肝功能Child-Pugh分級(jí)肝癌患者經(jīng)TACE治療后的生存期，結(jié)果顯示，Child-Pugh A級(jí)患者術(shù)后1年、2年生存期明顯長(zhǎng)于Child-Pugh B級(jí)患者，表明Child-Pugh分級(jí)在預(yù)測(cè)肝功能儲(chǔ)備，以及對(duì)肝癌TACE術(shù)前指導(dǎo)具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

5.2 腫瘤假包膜形成 一般認(rèn)為，假包膜的出現(xiàn)往往提示腫瘤呈膨脹性生長(zhǎng)，腫瘤進(jìn)展緩慢，腫瘤細(xì)胞分化程度較高，反之腫瘤細(xì)胞增殖迅速，增長(zhǎng)較快，且呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵犯周圍正常肝組織，腫瘤細(xì)胞分化程度低[54]。王承恩等[55]分析行TACE治療的38例肝癌患者影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，CT中可見(jiàn)腫瘤邊緣清晰，即假包膜形成的患者，TACE術(shù)后碘化油沉積呈密實(shí)型，療效較好。

5.3 門靜脈癌栓 有學(xué)者認(rèn)為，門靜脈癌栓形成是影響肝癌患者TACE治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有癌栓者預(yù)后較無(wú)癌栓者差[56-57]。大部分巨塊型肝癌患者均合并有門靜脈癌栓形成，門靜脈癌栓形成后一方面限制了TACE的栓塞面積，增加介入治療風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)易形成肝動(dòng)脈門靜脈分流，增加手術(shù)難度。

5.4 HBV 盡管目前對(duì)HBV載量及其標(biāo)志物的變化是否會(huì)影響肝癌患者TACE治療的療效仍存在分歧，但有研究表明，HBV相關(guān)性肝癌患者在行TACE治療后，約有15.7%的患者發(fā)生了HBV病毒學(xué)反彈，其中約4.1%的患者發(fā)生了肝功能損害[58]。

5.5 機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 盡管機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)影響疾病預(yù)后的機(jī)制有待進(jìn)一步研究，但營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能下降，降低腫瘤患者抗癌治療的耐受力，影響疾病的進(jìn)展和預(yù)后。有研究顯示，對(duì)經(jīng)TACE治療的肝癌患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，于治療前后給予高熱量、高蛋白質(zhì)、高維生素的營(yíng)養(yǎng)支持，患者TACE治療后的不良反應(yīng)有所減輕[59-60]。

5.6 介入治療的次數(shù)和治療間隔時(shí)間 目前有學(xué)者認(rèn)為介入治療的次數(shù)和治療間隔時(shí)間會(huì)影響介入治療的效果，認(rèn)為在經(jīng)TACE治療后肝功能大約需要4～6周時(shí)間才能恢復(fù)，因此TACE治療的間隔時(shí)間應(yīng)在4～6周，若治療間隔時(shí)間太短，既不能提高療效，又會(huì)增加肝臟的負(fù)荷，造成肝臟損傷；若間隔時(shí)間太長(zhǎng)，則因碘油在腫瘤內(nèi)逐漸被消除，易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[61]。

6 小 結(jié)

隨著人們對(duì)肝癌的病理生理基礎(chǔ)與臨床治療研究的深入，肝癌的治療理念也逐漸發(fā)生變化。鑒于肝癌病情的復(fù)雜性與治療手段的局限性，針對(duì)不同患者采取個(gè)體化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的綜合治療方案將逐漸成為肝癌治療的共識(shí)。外科腫瘤切除術(shù)在肝癌的治療中仍占有重要地位，而以TACE為主的介入治療也能提高肝癌患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期。但是目前肝癌TACE治療在化療藥物與栓塞藥物的種類、劑量，以及TACE治療次數(shù)和治療間隔時(shí)間上均未形成共識(shí)，能否對(duì)患者個(gè)體差異進(jìn)行全面標(biāo)準(zhǔn)、有效地評(píng)估以及對(duì)化療藥物，栓塞劑合理、規(guī)范的使用，都將直接影響患者的治療效果。因此，未來(lái)我們可以考慮從以下幾個(gè)方面著手，以提高肝癌患者TACE治療的效果：(1)將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)與我國(guó)實(shí)際情況相結(jié)合，共同制定出有高級(jí)循證醫(yī)學(xué)支撐、經(jīng)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)的以TACE為主的介入綜合治療規(guī)范準(zhǔn)則；(2)深入研究對(duì)于肝癌更有針對(duì)性的化療藥物、栓塞劑；(3)明確多學(xué)科協(xié)作診療下治療方案的優(yōu)先次序；(4)加強(qiáng)臨床診斷能力，熟練掌握介入操作技術(shù)，提升影像閱讀能力，以利于準(zhǔn)確判斷癌腫信息，優(yōu)化治療方案；(5)肝癌治療療效的提高仍離不開(kāi)肝癌基礎(chǔ)研究，今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肝癌癌變機(jī)制、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制的深入研究。雖然還有諸多問(wèn)題值得進(jìn)一步研究與證實(shí)，但隨著人們理念的不斷進(jìn)步，技術(shù)水平的不斷提高，以TACE為主的肝癌介入綜合治療必定會(huì)得到更廣泛的應(yīng)用，治療效果必定會(huì)越來(lái)越好。