楊莉玲 施漪雯 尤紅

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常見(jiàn)的慢性肝病，成人發(fā)病率約25%，在2型糖尿病患者的發(fā)病率超過(guò)55%。隨著肥胖的全球范圍流行、2型糖尿病患病率增加，NAFLD的流行及其進(jìn)展期肝病的患病率進(jìn)一步擴(kuò)大，這將給公共衛(wèi)生及經(jīng)濟(jì)帶來(lái)重大負(fù)擔(dān)。多項(xiàng)研究表明，進(jìn)展期肝纖維化是NAFLD相關(guān)死亡率最重要的預(yù)測(cè)因子，所以早期識(shí)別進(jìn)展期肝纖維化尤其重要。肝穿刺活檢是肝纖維化分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其有創(chuàng)性、價(jià)格昂貴、難以重復(fù)反映纖維化動(dòng)態(tài)過(guò)程等因素限制，因此亟需可替代的便捷非侵入性方法?；贜ASH形成的復(fù)雜病因及肝纖維化形成的多因素參與，單一的血清學(xué)標(biāo)志物并不能完全反映肝纖維化狀態(tài)，臨床多采用結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)的診斷或預(yù)測(cè)模型。目前在臨床上廣泛使用的評(píng)分系統(tǒng)有NAFLD纖維化評(píng)分(NFS)、基于4個(gè)因子的纖維化指數(shù)(FIB-4)、APRI評(píng)分(AST升高倍數(shù)/血小板比值)、BARD評(píng)分(BMI，AST/ALT，Diabete)、Forns指數(shù)、AST/ALT等。

Hagstr?m等[1-2]從瑞典載脂蛋白死亡率風(fēng)險(xiǎn)(AMORIS)隊(duì)列中收集了35～79歲812 073份樣本信息，比較了NFS、FIB-4、APRI、BARD、Forns五種無(wú)創(chuàng)評(píng)分模型對(duì)嚴(yán)重肝臟疾病(SLD)的預(yù)測(cè)能力[2]。研究發(fā)現(xiàn)，基線為進(jìn)展期肝纖維化中高風(fēng)險(xiǎn)的患者發(fā)展為SLD的風(fēng)險(xiǎn)增加，APRI高風(fēng)險(xiǎn)組有12.7%發(fā)展為SLD，而低危組僅有0.4%。在該隊(duì)列中，所有評(píng)分模型在10年后預(yù)測(cè)嚴(yán)重肝臟疾病的陰性預(yù)測(cè)值(NPV)約99%，但是由于大多數(shù)進(jìn)展期肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)患者并不發(fā)展為SLD，這些模型的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)很低：中危組0.3%～3.1%、高危組0.6%～12.4%。此外隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，五種無(wú)創(chuàng)評(píng)分模型的預(yù)測(cè)效能下降，而在基線有NAFLD危險(xiǎn)因素的患者其預(yù)測(cè)效力較好(10年AUROC均較全隊(duì)列的高)，對(duì)性別進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，男性患者的預(yù)測(cè)效力高于女性，這提示在研究無(wú)創(chuàng)評(píng)分模型時(shí)可能需要納入性別作為其中一個(gè)變量。在比較五種模型時(shí)，在有NAFLD危險(xiǎn)因素的亞組中總體預(yù)測(cè)效力并無(wú)差異，但總體而言APRI在短期內(nèi)排除SLD的效力最好，且產(chǎn)生的“未定”區(qū)(介于高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)之間)最少為4%，因此作者認(rèn)為可在不久的將來(lái)可用于排除高風(fēng)險(xiǎn)SLD的患者。

以上五種無(wú)創(chuàng)評(píng)分模型中，NFS、BARD是專門針對(duì)NAFLD的評(píng)分系統(tǒng)，而FIB-4、APRI、Forns最早主要應(yīng)用于丙型肝炎患者。這些無(wú)創(chuàng)診斷模型重復(fù)性好、適用性高、無(wú)需額外費(fèi)用，因此得以在臨床肝病患者中廣泛應(yīng)用。NFS、FIB-4已經(jīng)在不同NAFLD人群中多次被驗(yàn)證具有診斷進(jìn)展期肝纖維化的良好效能，NFS被美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)共同推薦用于需要肝活檢纖維化分期患者的常規(guī)無(wú)創(chuàng)評(píng)估。其實(shí)無(wú)創(chuàng)評(píng)分模型對(duì)NAFLD相關(guān)死亡及SLD有良好預(yù)測(cè)效力在此之前已有多項(xiàng)研究證實(shí)。一項(xiàng)納入320例NAFLD患者的回顧性研究經(jīng)過(guò)8年隨訪發(fā)現(xiàn)，NFS、APRI、FIB-4、BARD預(yù)測(cè)肝臟相關(guān)臨床不良事件的AUROC為0.73～0.86[3]，另一項(xiàng)納入646例患者平均隨訪20年的研究顯示，NFS、APRI、FIB-4、BARD預(yù)測(cè)肝臟和非肝病相關(guān)的死亡及嚴(yán)重肝病結(jié)局的AUROC為0.52～0.72[4]。比較這兩項(xiàng)研究可以看到，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，無(wú)創(chuàng)評(píng)分模型預(yù)測(cè)長(zhǎng)期相關(guān)預(yù)后的準(zhǔn)確性下降，這與Hagstr?m等研究結(jié)果相同。

此外，在經(jīng)肝穿證實(shí)的進(jìn)展期肝纖維化較多的慢性肝病患者中，單一模型的預(yù)測(cè)效力也不完美。最新一項(xiàng)研究顯示，排除進(jìn)展期肝纖維化時(shí)，F(xiàn)IB-4及NFS的AUROC分別為0.80、0.78，特異性達(dá)90%時(shí)NPV、PPV分別>80%、>60%，而APRI取低界值特異性達(dá)90%時(shí)NPV、PPV分別為79%、61%，AUROC為0.76[5]。另外，該研究應(yīng)用ICD診斷編碼系統(tǒng)定義患者的結(jié)局可能存在偏倚，由于發(fā)生不良結(jié)局患者可能自身并未察覺(jué)或并不立即就醫(yī)等因素，可能會(huì)低估真實(shí)發(fā)生的終點(diǎn)事件。因此若要在普通人群進(jìn)行SLD篩查，仍需要開(kāi)展基于普通人群研究的無(wú)創(chuàng)模型。所以是否推薦這些無(wú)創(chuàng)模型用于臨床慢性肝病患者肝纖維化篩查仍值得商榷。

對(duì)于常用無(wú)創(chuàng)評(píng)分模型30%的“未定區(qū)”，是否可采用結(jié)合其他無(wú)創(chuàng)手段提高診斷的準(zhǔn)確性呢？Wah-Kheong等對(duì)單獨(dú)使用NFS、肝臟硬度測(cè)定(LSM)以及對(duì)“未定區(qū)”進(jìn)行LSM的兩步續(xù)貫方法對(duì)NAFLD進(jìn)展期肝纖維化的預(yù)測(cè)作用進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，采用兩步續(xù)貫法對(duì)進(jìn)展期肝纖維化的錯(cuò)誤分類為4.0%、仍需要肝活檢評(píng)估纖維化程度的比率為18.8%，而單獨(dú)使用NFS及LSM的錯(cuò)誤分類分別為5.0%、28.7%，仍需要肝活檢的比率為30.7%、0[6]。由此可見(jiàn)，采用續(xù)貫測(cè)定評(píng)分對(duì)進(jìn)展期肝纖維化預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性有一定的提高。

由于NASH形成涉及遺傳、代謝、環(huán)境等多方面因素，NAFLD導(dǎo)致的肝纖維化亦有其自身特點(diǎn)，因此建立精準(zhǔn)、便捷的評(píng)估肝纖維化嚴(yán)重程度的新型無(wú)創(chuàng)手段并非易事，也是目前研究努力的方向。目前有兩個(gè)“未定區(qū)”或受臨床資料影響更少的新型無(wú)創(chuàng)纖維化模型。ADAPT是一個(gè)基于PRO-C3(III型膠原形成的標(biāo)志物)的新型纖維化模型。研究表明，PRO-C3與纖維化嚴(yán)重程度及組織學(xué)參數(shù)高度相關(guān)，ADAPT的診斷效能(AUROC 0.86)優(yōu)于單獨(dú)PRO-C3、APRI、FIB-4及NFS(AUROC 0.73～0.81)。當(dāng)ADAPT界值取6.328 7時(shí)，對(duì)進(jìn)展期肝纖維化的NPV可達(dá)96.6%。相比前文提到的無(wú)創(chuàng)診斷模型排除進(jìn)展期纖維化仍有約30%“未定”區(qū)，而ADAPT可準(zhǔn)確識(shí)別出74%非進(jìn)展期纖維化及92%進(jìn)展期纖維化患者[7]。此外研究發(fā)現(xiàn)，PRO-C3能預(yù)測(cè)患者對(duì)抗纖維化及抗代謝治療的療效，高基線PRO-C3的患者經(jīng)52周治療后PRO-C3明顯下降，同期進(jìn)行肝穿刺發(fā)現(xiàn)纖維化減輕[8]。另一新型模型HFS診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUROC為0.85，優(yōu)于NFS及FIB-4。由于其算法涵蓋了年齡、性別、AST、白蛋白、HOMA(胰島素抵抗指數(shù))、血小板、糖尿病等因素，因此并不受上述混雜因素影響也無(wú)需對(duì)年齡進(jìn)行調(diào)整，且在轉(zhuǎn)氨酶正常的患者中同樣具有較高診斷效力[9]，可能其臨床應(yīng)用將更加廣泛。

反映NASH肝纖維化動(dòng)態(tài)變化的無(wú)創(chuàng)模型的成功開(kāi)發(fā)，無(wú)論是對(duì)患者的臨床管理還是藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)展都將起到巨大的推動(dòng)作用。上文提及的PRO-C3可能為潛在的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，在另一項(xiàng)261例經(jīng)肝穿刺證實(shí)的NASH患者研究中，經(jīng)過(guò)1年生活方式的干預(yù)，一個(gè)包含糖化血紅蛋白(HbA1c)、血小板、標(biāo)準(zhǔn)化ALT的模型 FILI預(yù)測(cè)肝纖維化改善有較高效能，AUROC達(dá) 0.96，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[10]。

綜上所述，進(jìn)展期肝纖維化是NAFLD發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵階段，是NAFLD纖維化進(jìn)展的拐點(diǎn)，也是防治重點(diǎn)，故早期診斷至關(guān)重要。亟需開(kāi)發(fā)具有高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、具備長(zhǎng)期預(yù)測(cè)能力且不受年齡、性別、糖尿病、胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)等諸多因素影響的無(wú)創(chuàng)診斷模型或評(píng)分系統(tǒng)，進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究，以期利用無(wú)創(chuàng)手段實(shí)現(xiàn)肝纖維化精準(zhǔn)分期以及肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化監(jiān)測(cè)，從而對(duì)顯著或進(jìn)展期肝纖維化進(jìn)行早期識(shí)別及干預(yù)。