滿婷婷，江陵，歐德明，唐海深，王德剛，陳偉榮

中孕期血清學(xué)唐氏篩查已成為世界多數(shù)地區(qū)孕婦孕期的常規(guī)檢查之一。有研究者報(bào)道了妊娠中期孕婦血清中人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)水平異常與妊娠期高血壓、先兆子癇、胎膜早破、胎兒生長(zhǎng)受限等不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性[1-5]，可作為這些不良結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)。隨著胎兒頸項(xiàng)透明層(nuchal translucency,NT)厚度測(cè)量值結(jié)合血清標(biāo)志物的早孕期唐氏篩查廣泛應(yīng)用，國(guó)外對(duì)早孕期β-hCG水平與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性也進(jìn)行了研究，并報(bào)道其水平異常與妊娠高血壓、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、先兆子癇和妊娠期糖尿病存在相關(guān)性[6-9]。本研究探討孕11～13+6周母血中β-hCG水平異常與妊娠期高血壓、先兆子癇、妊娠期糖尿病、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2017年12月在我院行早孕期唐氏篩查(11～13+6周)的單胎妊娠孕婦共12 794例。其中已知妊娠結(jié)局9 251例，用于β-hCG數(shù)據(jù)分析的孕婦9 036例，孕婦的平均年齡為(29.14±3.93)歲，平均孕周為(12.5±6.0)周。在我院分娩孕婦5 846例，通過病例查詢獲得妊娠結(jié)局信息；外院分娩孕婦3 190例，通過電話隨訪方式獲得妊娠結(jié)局信息。排除胎兒染色體異常、重大結(jié)構(gòu)畸形、重型地貧、孕婦甲狀腺功能障礙、產(chǎn)后失訪者。216例孕婦因早孕期聯(lián)合篩查臨界風(fēng)險(xiǎn)、高齡或其他原因再次進(jìn)行了中孕期唐氏篩查(15～20+6周)。

1.2 試劑及方法 樣本采集：抽取孕婦靜脈血3 mL，3 800 r/min離心10 min(離心半徑15 cm)，取上清液待測(cè)。檢測(cè)試劑及方法：血清中β-hCG濃度采用時(shí)間分辨熒光免疫分析法測(cè)定，所用試劑和儀器為美國(guó)芬蘭Perkin Elmer公司生產(chǎn)的delfia1235全自動(dòng)時(shí)間分辨熒光免疫分析儀和DELFIA試劑，操作嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。

1.3 不良妊娠結(jié)局 妊娠期高血壓、先兆子癇、妊娠期糖尿病、胎兒生長(zhǎng)受限、低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)等觀察的不良妊娠結(jié)局的定義、診斷參照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》教科書。

1.4 結(jié)果分析 將檢測(cè)得到的孕婦血清β-hCG濃度值轉(zhuǎn)換為中位數(shù)的倍數(shù)(multiples of the median，MOM)，并用孕婦的體質(zhì)量、孕周進(jìn)行校正。計(jì)算妊娠結(jié)局正常孕婦樣本血清β-hCG MOM值的第5、95位百分?jǐn)?shù)，以此作為早孕期β-hCG水平降低、升高的截?cái)嘀担瑢ⅵ?hCG水平處在第5、95位百分?jǐn)?shù)之間定義為正常對(duì)照組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用中位數(shù)進(jìn)行描述，Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)用于數(shù)據(jù)差異的比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠結(jié)局與母血β-hCG水平 9 036例已知妊娠結(jié)局的孕婦中，正常妊娠結(jié)局孕婦6 143例，不良妊娠結(jié)局孕婦2 893例。其血清β-hCG水平的中位MOM值分別為1.32和1.26，兩者間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=1.838，P>0.05)。各不良妊娠結(jié)局病例中，出現(xiàn)妊娠期糖尿病(U=3.316，P<0.01)、早產(chǎn)(U=4.252，P<0.01)、低出生體質(zhì)量(U=2.131，P<0.05)、胎兒生長(zhǎng)受限(U=2.022，P<0.05)和有其中兩項(xiàng)及以上不良結(jié)局(U=4.385，P<0.01)的孕婦，血清β-hCG中位MOM值水平低于正常妊娠結(jié)局孕婦，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 血清β-hCG水平與妊娠結(jié)局

2.2 母血β-hCG水平與各不良妊娠結(jié)局 將用于數(shù)據(jù)分析的9 036例樣本，根據(jù)β-hCG水平不同的區(qū)間進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，各不良妊娠結(jié)局中除了妊娠期糖尿病、早產(chǎn)的發(fā)生率隨β-hCG水平不同而存在差異以外，其他不良結(jié)局無明顯變化，見表2。

表2 不同β-hCG水平MOM值區(qū)間各不良妊娠結(jié)局發(fā)生率(%)

在454例β-hCG水平低于正常對(duì)照組第五百分位數(shù)(0.52MOM)的孕婦中，妊娠期高血壓(χ2=4.16，P<0.05)、低出生體質(zhì)量(χ2=7.014，P<0.01)、胎兒生長(zhǎng)受限(χ2=8.893，P<0.01)和自然流產(chǎn)(χ2=12.584，P<0.01)的發(fā)生率顯著高于β-hCG水平在正常范圍的孕婦,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、胎膜早破和胎兒窘迫的發(fā)生率沒有明顯變化。

在433例β-hCG水平高于第九十五百分位數(shù)(3.93MOM)的孕婦中，妊娠期糖尿病(χ2=4.569，P<0.05)、胎兒窘迫(χ2=4.526，P<0.05)的發(fā)生率高于β-hCG水平在正常范圍的孕婦,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在β-hCG水平升高各亞組中，不良結(jié)局的發(fā)生率隨升高幅度而增加；其中，妊娠期糖尿病的發(fā)生率變化最為顯著，由第一亞組的1.62%升高到第三亞組的8.33%，其他不良結(jié)局的發(fā)生率沒有明顯的變化，見表3。

表3 水平升高各亞組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率(%)

2.3 早孕和中孕期β-hCG水平動(dòng)態(tài)變化與不良妊娠結(jié)局相關(guān)性 216例行早孕和中孕期篩查的孕婦中，已知妊娠結(jié)局183例，失訪33例。早孕和中孕期β-hCG水平均升高>2.5MOM者共34例，發(fā)生不良妊娠結(jié)局共16例(47.06%)，顯著高于早孕或中孕期β-hCG水平升高或正常者(28.67%，41/143)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.254，P<0.05)。但各項(xiàng)不良結(jié)局的發(fā)生率與早或中孕期β-hCG水平正?；蛏邥r(shí)的發(fā)生率無明顯差異。

3 討論

3.1 hCG與不良妊娠結(jié)局 hCG胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種異源二聚體糖蛋白，由兩個(gè)非共價(jià)鍵連接α和β亞單位組成。hCG是已知的第一個(gè)胚胎來源信號(hào)，通過促黃體生成素/hCG受體而發(fā)揮作用，其主要功能是早孕期作用于黃體阻止黃體溶解并刺激孕酮的產(chǎn)生以維持妊娠[10]。國(guó)外多個(gè)研究報(bào)道了早孕期β-hCG水平異常與不良妊娠結(jié)局，如妊娠高血壓、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、先兆子癇和妊娠期糖尿病存在相關(guān)性[6-9]。然而，國(guó)內(nèi)的報(bào)道多為早孕期β-hCG水異常降低與先兆流產(chǎn)的關(guān)系。本研究通過9 036例病例數(shù)據(jù)分析，得出妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、胎兒生長(zhǎng)受限、自然流產(chǎn)和出現(xiàn)兩項(xiàng)及以上不良結(jié)局的孕婦血清中β-hCG中位MOM值水平低于正常妊娠結(jié)局孕婦，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ong等[6]認(rèn)為在發(fā)生不良妊娠結(jié)局的孕婦，其早孕期血清中β-hCG水平降低是由于胎盤受損或胎盤較小，導(dǎo)致激素分泌減少的結(jié)果。本研究顯示，出現(xiàn)與胎盤功能受損有關(guān)的不良結(jié)局如妊娠期高血壓、胎兒生長(zhǎng)受限、低出生體質(zhì)量的孕婦，其血清中β-hCG水平明顯降低，與Ong的結(jié)論一致。本研究將早孕期β-hCG以1.0MOM分為不同的水平區(qū)間，評(píng)估不良妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示妊娠期高血壓、胎兒生長(zhǎng)受限等無明顯差異，與Yaron等[11]報(bào)道的相同。Brameld等[12]認(rèn)為早孕期高水平的β-hCG作為不良妊娠結(jié)局指標(biāo)的價(jià)值有限。然而，在本研究中，β-hCG水平異常升高組的妊娠期糖尿病、胎兒窘迫的發(fā)生率明顯升高，這與兩個(gè)研究對(duì)β-hCG水平升高設(shè)定的數(shù)值不同有關(guān)。

3.2 早中孕期血清β-hCG水平動(dòng)態(tài)變化與不良妊娠結(jié)局 以往的報(bào)道僅對(duì)早期或中期β-hCG水平異常進(jìn)行了報(bào)道，未動(dòng)態(tài)觀察其進(jìn)一步變化對(duì)妊娠結(jié)局的影響，本研究通過對(duì)216例行早孕和中孕期唐氏篩查病例分析，發(fā)現(xiàn)早孕和中孕期血清中β-hCG水平均升高，孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Sorensen等[13]認(rèn)為胎盤血管的改變導(dǎo)致胎盤絨毛低灌注，從而刺激產(chǎn)生更多的β-hCG。因此，持續(xù)異常升高的β-hCG反應(yīng)了胎盤血管的改變，從而容易引起不良妊娠結(jié)局。這提示我們對(duì)于早孕期血清β-hCG水平異常升高的孕婦，有必要進(jìn)行中孕期復(fù)查，以更好的預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局，從而選擇適當(dāng)?shù)脑衅诒O(jiān)護(hù)，減少母胎發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。但具體各項(xiàng)不良結(jié)局的發(fā)生率與早中孕期β-hCG水平正常和僅早或中孕期升高者均沒有差異，與分析的樣本例數(shù)少有一定的相關(guān)。

3.3 血清β-hCG水平異常孕婦的圍產(chǎn)期監(jiān)測(cè) 因血清中β-hCG水平異常的孕婦比正常范圍的孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,使胎兒受到危害的風(fēng)險(xiǎn)也增加。針對(duì)這類特殊人群，有必要加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，降低圍產(chǎn)期母胎危險(xiǎn)。Hershkovitz等[14]、Barkehall-Thomas等[15]報(bào)道了中孕期血清hCG水平高于4.0MOM的孕婦，發(fā)生母胎并發(fā)癥的比率也明顯增加。他們認(rèn)為可以將子宮動(dòng)脈切跡的出現(xiàn)作為對(duì)β-hCG水平升高孕婦監(jiān)測(cè)的一部分，以此來提高預(yù)測(cè)這些并發(fā)癥的效能。同時(shí)對(duì)于孕期母親血清β-hCG水平異常的新生兒，也有必要加強(qiáng)觀察監(jiān)護(hù)，以防新生兒并發(fā)癥的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)早孕期血清低水平β-hCG與早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、低出生體質(zhì)量、胎兒生長(zhǎng)受限和自然流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局相關(guān)；當(dāng)早、中孕期β-hCG水平均異常升高時(shí)，孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加?？蓪ⅵ?hCG作為孕期監(jiān)測(cè)的指標(biāo)，指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇恰當(dāng)?shù)哪柑ケO(jiān)護(hù)，減少母胎不良結(jié)局的發(fā)生。但本研究中孕期復(fù)查病例數(shù)量有限，早、中孕期β-hCG水平持續(xù)升高對(duì)不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值和是否有必要進(jìn)行中孕期復(fù)查有待在更大樣本的研究中加以證實(shí)。