羅雁 安寧 李曉琴 何欣 康雅瓊 宋麗娟

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

甲狀腺透明變梁狀腫瘤（hyalinizing trabecular tumor，HTT）是一類(lèi)非常罕見(jiàn)的甲狀腺腫瘤，是一種具有小梁狀生長(zhǎng)方式及典型的透明變性為特征的濾泡性腫瘤［1］，由Carney［2］等于1987年首次報(bào)道。目前［3］認(rèn)為是一種形態(tài)學(xué)和生物學(xué)行為趨向于良性的腫瘤，具有很好的預(yù)后，但極易與甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺髓樣癌等惡性腫瘤相混淆，尤其是術(shù)中冰凍病理診斷中，故認(rèn)識(shí)并掌握其細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)特征尤為重要。本文回顧性分析4例HTT的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，以增強(qiáng)對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)，避免過(guò)度診斷及誤診。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月至2019年6月我院收治的4例HTT患者的病例資料，均經(jīng)病理學(xué)明確診斷，所有切片經(jīng)兩位高年資病理診斷醫(yī)師重新閱片、復(fù)核。4例患者平均年齡50.3歲（43～67歲），均為女性，腫瘤最大徑平均值為1.76cm（1～2.5cm），均為單側(cè)，其中左側(cè)1例，右側(cè)3例。4例患者均未見(jiàn)明顯癥狀，2例因觸及頸部腫塊，2例因體檢異常而就診。4例患者均無(wú)放射線(xiàn)接觸史及甲狀腺疾病的既往史。專(zhuān)科情況提示腫物質(zhì)中，邊界尚清，活動(dòng)度尚可，與周?chē)M織無(wú)粘連，頸部淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。4例均行超聲檢查，超聲提示為境界清楚的孤立的低回聲占位性結(jié)節(jié)，高頻彩色多普勒超聲檢查顯示結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊血流非常豐富。TI-RADS分級(jí)：3例為Ⅲ級(jí)，1例為ⅣA級(jí)。4例患者術(shù)前血生化檢查FT3、FT4、TSH均未見(jiàn)異常。見(jiàn)表1。

表1 4例甲狀腺透明變梁狀腫瘤的臨床病理特征

1.2 免疫組化及BRAFV600E突變檢測(cè) 送檢組織均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4μm厚切片，行HE染色，光鏡觀(guān)察。免疫組化采用Envision法，所用抗體包括Tg、CT、TTF-1、CK19、CD56、MC、Syn、CgA、Ki-67均購(gòu)自邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，操作步驟按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。免疫組化根據(jù)不同抗體陽(yáng)性部位和強(qiáng)度進(jìn)行判讀，其中Ki-67（MIB-1）按細(xì)胞膜陽(yáng)性進(jìn)行辨認(rèn)和判讀。所有標(biāo)本均行BRAFV600E突變檢測(cè)，基因檢測(cè)試劑盒采用廈門(mén)艾德人類(lèi)BRAF基因V600E突變檢測(cè)試劑盒。

2 結(jié)果

2.1 眼觀(guān) 4例腫瘤呈實(shí)性結(jié)節(jié)狀，最大徑為1～2.5cm，切面灰白、灰黃，實(shí)性，質(zhì)中，邊界清楚，包膜較完整，無(wú)出血及壞死，其中2例周?chē)槟z凍樣結(jié)節(jié)，1例周?chē)?jiàn)直徑0.5cm的灰白鈣化結(jié)節(jié)。

2.2 鏡檢 低倍鏡下腫瘤組織與周?chē)＜谞钕俳M織界限清楚，腫瘤組織呈腺泡狀、梁索狀生長(zhǎng)（圖1A），梁索之間有薄壁血管，呈器官樣結(jié)構(gòu)，小梁間可見(jiàn)嗜紅染的玻璃樣透明變物質(zhì)（圖1B），周?chē)谞钕俪事粤馨图?xì)胞性甲狀腺炎改變。高倍鏡下瘤細(xì)胞呈梭形或柱狀，垂直于小梁排列，細(xì)胞核卵圓形或長(zhǎng)梭形，呈毛玻璃狀，核溝易見(jiàn)（圖1C），可見(jiàn)核仁，部分細(xì)胞可見(jiàn)核內(nèi)包涵體，胞質(zhì)嗜酸或透明狀，未見(jiàn)砂粒體及病理性核分裂象，未見(jiàn)血管或被膜侵犯。

2.3 免疫表型及特殊染色 腫瘤細(xì)胞TTF-1、Tg、CD56（圖2A）及CK19（+），CT、MC、Syn、CgA均（-），Ki-67呈彌漫膜陽(yáng)性（圖2B）。特殊染色：玻璃樣透明變區(qū)PAS染色（+）（圖2C），剛果紅染色（-）；BRAFV600E基因檢測(cè)：1例發(fā)現(xiàn)突變。

2.4 隨訪(fǎng) 4例患者術(shù)后隨訪(fǎng)12個(gè)月，均無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

圖1 甲狀腺透明變梁狀腫瘤鏡檢結(jié)果（HE染色）

圖2 免疫組化及特殊染色結(jié)果

3 討論

3.1 臨床及病理特征 HTT是一種來(lái)源于甲狀腺濾泡上皮的相對(duì)非常少見(jiàn)的腫瘤，具有獨(dú)特的細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)及免疫表型特征［4］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于HTT的報(bào)道非常少，大多都是個(gè)案報(bào)道，因極其少見(jiàn)，故對(duì)其組織學(xué)特征及生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)不足。我們收集4例HTT對(duì)其臨床病理學(xué)特征進(jìn)行分析與總結(jié)。①HTT好發(fā)于中年女性，多見(jiàn)于40～70歲人群，罕見(jiàn)于青年人［5］，本組4例患者均為女性，年齡43～67歲，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。目前認(rèn)為HTT男性少見(jiàn)，30歲以下罕見(jiàn)，但也有報(bào)道30歲以下發(fā)生于男性的HTT［6］，提示30歲以下的HTT似乎多見(jiàn)于男性。②HTT多為頸部單發(fā)的腫塊，無(wú)明顯的臨床癥狀，多在體檢中發(fā)現(xiàn)或以頸部無(wú)痛性的包塊就診。本組4例患者中2例于體檢超聲檢查中發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫塊，超聲顯示為境界清楚的孤立的低回聲占位性結(jié)節(jié)，高頻彩色多普勒超聲檢查顯示結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊血流非常豐富。4例患者術(shù)前血生化檢查FT3、FT4、TSH均未見(jiàn)異常。③組織學(xué)特征：腫瘤組織與周?chē)M織界限清楚，可有纖維性包膜包繞，腫瘤細(xì)胞排列呈小梁狀、巢狀、腺泡樣結(jié)構(gòu)，間質(zhì)富含血竇，形成器官樣結(jié)構(gòu)，小梁間可見(jiàn)紅染的透明變性物質(zhì)。研究認(rèn)為透明變性物質(zhì)是由Ⅳ型膠原纖維陽(yáng)性的基底膜樣物質(zhì)所構(gòu)成的［7］，其來(lái)源于小梁內(nèi)的上皮細(xì)胞，PAS染色（+）。文獻(xiàn)報(bào)道HTT的發(fā)生與慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎相關(guān)［8］，本組4例中2例伴有慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，1例伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，1例伴有橋本氏甲狀腺炎并乳頭狀微小癌。HTT常發(fā)生在慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎/橋本氏甲狀腺炎的背景上，而橋本氏甲狀腺炎與乳頭狀癌密切相關(guān)，乳頭狀癌中BRAFV600E的突變率可高達(dá)70%，而HTT中未檢測(cè)到BRAFV600E突變，故HTT是否與乳頭狀癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，需要進(jìn)一步的研究。這例乳頭狀微小癌考慮是在橋本氏甲狀腺炎的基礎(chǔ)上惡變而來(lái)的，故其發(fā)生BRAFV600E突變。④細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞呈多角形或短梭形，垂直于小梁排列，細(xì)胞核卵圓形或長(zhǎng)梭形，呈毛玻璃狀，核溝易見(jiàn)，可見(jiàn)核仁，部分細(xì)胞可見(jiàn)核內(nèi)假包涵體，胞質(zhì)細(xì)顆粒狀，嗜酸性或透明狀，未見(jiàn)砂粒體及病理性核分裂象，未見(jiàn)血管或被膜侵犯。⑤免疫表型：腫瘤細(xì)胞表達(dá)TTF-1、Tg、CD56及CK19，不表達(dá)CT、MC、Syn、CgA，Ki-67（MIB-1）呈膜陽(yáng)性。Ki-67在甲狀腺其他腫瘤中均呈細(xì)胞核陽(yáng)性，只有HTT中呈特征性的細(xì)胞膜或細(xì)胞漿的彌漫陽(yáng)性，但是必須使用克隆號(hào)MIB-1的Ki-67并在室溫下孵化才能出現(xiàn)［9］，因此Ki-67（MIB-1）可以作為HTT診斷中的一個(gè)最具特征性標(biāo)志物。CD56一般在正常濾泡上皮中表達(dá)，在乳頭狀癌中不表達(dá)，本組4例標(biāo)本中CD56呈彌漫陽(yáng)性，可與乳頭狀癌進(jìn)行鑒別，但是副神經(jīng)節(jié)瘤和髓樣癌中同樣CD56也呈陽(yáng)性表達(dá)，可以通過(guò)加做降鈣素、剛果紅染色及PAS染色進(jìn)行鑒別，同時(shí)Ki-67（MIB-1）膜漿陽(yáng)性可以進(jìn)一步證實(shí)為HTT。⑥遺傳學(xué)特征：HTT中存在著與甲狀腺乳頭狀癌相似的RET/PTC基因突變，且其突變率較高（21%～62%），但RET/PTC基因突變也發(fā)生于甲狀腺其他病變中，并不是所有的HTT均發(fā)生RET/PTC基因突變，且其并無(wú)甲狀腺乳頭狀癌中的BRAFV600E基因突變，故其與甲狀腺乳頭狀癌明顯不同，是一種相對(duì)獨(dú)立的腫瘤。

3.2 鑒別診斷 HTT需與下列疾病鑒別：①甲狀腺乳頭狀癌：HTT具有與甲狀腺乳頭狀癌相似的核的特征，具有核溝、核內(nèi)假包涵體，有時(shí)可見(jiàn)砂粒體，但乳頭狀癌通常乳頭狀結(jié)構(gòu)明顯并有復(fù)雜的分支，間質(zhì)缺乏玻璃樣變的透明物質(zhì)，且常向周?chē)＜谞钕賰?nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)并侵犯被膜。HTT特征性的Ki-67彌漫性的膜陽(yáng)性可與之鑒別，且無(wú)BRAFV600E基因突變，提示并非乳頭狀癌。另有研究表明CD56在HTT中呈陽(yáng)性表達(dá)，但在乳頭狀癌中不表達(dá)［10］，故有助于鑒別診斷。②甲狀腺髓樣癌：HTT具有與髓樣癌相似的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，都可呈巢狀、腺泡狀等器官樣結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，且髓樣癌有時(shí)與周?chē)M織界限非常清楚，無(wú)浸潤(rùn)性的生長(zhǎng)模式，髓樣癌內(nèi)特征性的淀粉樣物有時(shí)與HTT小梁間的玻璃樣的透明變物質(zhì)很難區(qū)分，故采用剛果紅染色可以區(qū)分，淀粉樣物剛果紅呈陽(yáng)性。髓樣癌起源與甲狀腺的C細(xì)胞，故免疫組化降鈣素（CT）呈陽(yáng)性，Tg陰性，而HTT起源于濾泡上皮，故Tg呈陽(yáng)性，而CT呈陰性。③甲狀腺濾泡性腺瘤：同HTT一樣呈梁狀、濾泡狀的生長(zhǎng)方式，但是不具有HTT細(xì)胞核的形態(tài)特征，間質(zhì)缺乏玻璃樣變的透明物質(zhì)，Ki-67彌漫性的膜陽(yáng)性可以進(jìn)行鑒別。④原發(fā)性甲狀腺副神經(jīng)節(jié)瘤：副神經(jīng)節(jié)瘤的組織結(jié)構(gòu)同HTT非常相似，也呈巢狀、器官樣結(jié)構(gòu)，但是不具有HTT細(xì)胞核的形態(tài)特征，它是一種神經(jīng)內(nèi)分泌的腫瘤，免疫組化表達(dá)Syn、CgA、NSE等神經(jīng)內(nèi)分泌的標(biāo)志，支持細(xì)胞S-100陽(yáng)性，不表達(dá)CT、Tg等標(biāo)志，且Ki-67彌漫性的膜陽(yáng)性可以進(jìn)行鑒別。

3.3 治療及預(yù)后 HTT的良惡性目前還是有一定的爭(zhēng)議，新版WHO將HTT歸入到交界性病變中，是一種惡性潛能不確定的腫瘤。絕大多數(shù)HTT都表現(xiàn)為良性的生物學(xué)行為，預(yù)后較好，但是偶爾也會(huì)出現(xiàn)血管浸潤(rùn)或包膜侵犯。Carney等［11］在對(duì)119例HTT病例的統(tǒng)計(jì)及隨訪(fǎng)研究中發(fā)現(xiàn)，僅1例發(fā)生血管浸潤(rùn)、包膜侵犯及肺轉(zhuǎn)移。本組4例患者均隨訪(fǎng)1年及以上，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。臨床治療多以單純性的手術(shù)切除病變腺葉為主，術(shù)后密切觀(guān)察及隨訪(fǎng)。因此，病理醫(yī)師因?qū)TT病例進(jìn)行廣泛取材，仔細(xì)觀(guān)察有無(wú)包膜及血管浸潤(rùn)，以排除惡性的可能，提供診斷的準(zhǔn)確性，臨床醫(yī)師可以制定合理的手術(shù)方案，以避免過(guò)度治療和準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后。