秦 程，劉曉輝

0引言

糖尿病是由機(jī)體內(nèi)胰島素分泌缺陷和或生物作用受損引起的以長(zhǎng)期慢性高血糖為特征的代謝性疾病[1]。長(zhǎng)期慢性高血糖會(huì)對(duì)患者全身微血管造成不良影響，在眼部對(duì)視網(wǎng)膜的微血管影響最明顯。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病引起的微血管病變中最常見(jiàn)的疾病，也是我國(guó)40歲以下人群最常見(jiàn)的致盲眼病[2-3]。糖尿病視網(wǎng)膜病變常見(jiàn)的病理改變是微血管瘤和棉絨斑[4]，微血管瘤是DR嚴(yán)重程度分級(jí)評(píng)估指標(biāo)之一。DR早期的另一個(gè)重要特征是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管會(huì)出現(xiàn)無(wú)灌注區(qū)，隨著DR病情加重視網(wǎng)膜缺血缺氧也會(huì)加重，無(wú)灌注區(qū)面積也會(huì)逐漸增大，進(jìn)一步發(fā)展則會(huì)出現(xiàn)新生血管，進(jìn)展為增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等是PDR的主要臨床表現(xiàn)，對(duì)視力危害極大，如不及時(shí)治療有失明、眼球萎縮的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)無(wú)論是檢查還是治療都至關(guān)重要。以往診斷DR的金標(biāo)準(zhǔn)是熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)，但是因其操作有創(chuàng)、容易發(fā)生不良反應(yīng)等副作用，在臨床應(yīng)用中有一定的局限性。OCTA是近年來(lái)發(fā)展最快速的眼底血管成像技術(shù)，優(yōu)點(diǎn)是無(wú)創(chuàng)無(wú)副作用、快速清晰成像，它不僅可以分層顯示視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管網(wǎng)信息，而且能定量分析黃斑區(qū)血流變化情況[5-8]，還能為視網(wǎng)膜、黃斑區(qū)及視盤(pán)提供高分辨、分層分析的三維圖像，并且首次實(shí)現(xiàn)在活體上對(duì)視盤(pán)、黃斑區(qū)的血流分析達(dá)到組織解剖水平。目前OCTA較多應(yīng)用于觀察DR患者的視網(wǎng)膜微血管瘤、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度、黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)面積、新生血管等方面。OCTA為監(jiān)測(cè)糖尿病眼底血管網(wǎng)及血流變化情況提供了早期的客觀判斷的依據(jù)，可在一定程度上為DR患者是否需要激光治療提供參考，也可定量跟蹤激光治療的療效，在臨床應(yīng)用中發(fā)揮著舉足輕重的作用。本文就OCTA在DR的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 OCTA基本工作原理及優(yōu)缺點(diǎn)

OCTA也稱(chēng)為SSAD-OCT，基本工作原理主要利用分頻增幅去相干血管成像技術(shù)(split-spectrum amplitude decorrelation angiographyalgorithm)對(duì)同一部位進(jìn)行重復(fù)快速掃描探測(cè)運(yùn)動(dòng)粒子的運(yùn)動(dòng)(主要是紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng))，分析處理掃描的全部信息(包括反射信號(hào)及其變化情況)，同時(shí)兼顧強(qiáng)度與方向，視網(wǎng)膜血流中運(yùn)動(dòng)的紅細(xì)胞反映了反射信號(hào)的變化情況，除血流外其他組織是保持靜止的[9]。此外，在一定范圍內(nèi)，OCTA反射信號(hào)與血流速度呈線(xiàn)性關(guān)系，信號(hào)越高代表血流速度越快[10]。影響血流成像質(zhì)量的因素有血液流動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)和組織的布朗運(yùn)動(dòng)等，但是經(jīng)過(guò)處理后的OCT信號(hào)增強(qiáng)了血流的信號(hào)，SSADA通過(guò)創(chuàng)新也減少了因眼球軸向運(yùn)動(dòng)和組織運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的噪點(diǎn)，提高了OCTA的成像質(zhì)量。

OCTA作為最新快速發(fā)展的血管造影技術(shù)，與FFA比較有優(yōu)點(diǎn)也有缺點(diǎn)。其優(yōu)點(diǎn)有：(1)OCTA無(wú)需靜脈注射造影劑，檢查方便快捷；(2)OCTA能在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)層面上清晰成像(尤其是對(duì)黃斑區(qū)及視盤(pán)微循環(huán))[11]，因此眼底血管成像分辨率高；(3)OCTA通過(guò)對(duì)視網(wǎng)膜血管的三維成像、分層成像，以及通過(guò)體繪制OCTA得到血管的三維模型，可以準(zhǔn)確定位血管位置和深度，也可以分別提取到視網(wǎng)膜淺層、視網(wǎng)膜深層、外層視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層、深部脈絡(luò)膜的血管圖像；(4)通過(guò)量化血管參數(shù)，如視網(wǎng)膜血管叢血流速度[10]和病灶面積[6]，可以利用OCTA客觀分析和觀察視網(wǎng)膜血管異常情況。OCTA的缺點(diǎn)有：(1)OCTA掃描范圍相對(duì)較小，主要用于眼底后極部視網(wǎng)膜的觀察；(2)OCTA易受運(yùn)動(dòng)偽影影響，出現(xiàn)分割誤差，所以需要患者固視和配合良好；(3)OCTA不能觀察評(píng)估視網(wǎng)膜血管滲漏情況，無(wú)法提供血-視網(wǎng)膜屏障完整性信息[6]；(4)OCTA存在投射偽影，對(duì)脈絡(luò)膜循環(huán)橫截面血管成像的準(zhǔn)確性有影響，因?yàn)闇\層血管的偽影可以投射到深層或高反射層面。

2正常人視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜微血管結(jié)構(gòu)OCTA分析

在OCTA中，正常眼底血管成像分為內(nèi)層視網(wǎng)膜(分為淺層毛細(xì)血管層和深層毛細(xì)血管層)、外層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管叢，內(nèi)層視網(wǎng)膜血管網(wǎng)位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，外層視網(wǎng)膜血管網(wǎng)位于內(nèi)核層[12]，已有學(xué)者通過(guò)OCTA觀察進(jìn)一步證實(shí)了視網(wǎng)膜有淺層和深層兩套相對(duì)獨(dú)立的血管網(wǎng)，并且二者之間有垂直血管相互溝通[13]。玻璃體及外層視網(wǎng)膜為無(wú)血管區(qū)，脈絡(luò)膜循環(huán)位于Bruch膜之下，OCTA的en-face掃描中不同血管床用不同顏色標(biāo)記，因此可單獨(dú)觀察分析視網(wǎng)膜循環(huán)和脈絡(luò)膜循環(huán)[14]。正常情況下脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流均勻致密，但是當(dāng)視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epidermis，RPE)發(fā)生病變時(shí)，大血管中無(wú)相干干涉現(xiàn)象，致使脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的血流信號(hào)強(qiáng)弱不均，脈絡(luò)膜深層的大血管血流信號(hào)會(huì)減弱甚至消失，因此部分甚至整個(gè)脈絡(luò)膜的大血管在en face OCTA以及結(jié)構(gòu)OCTA上顯示為暗區(qū)[15]。

3 OCTA在DR中臨床應(yīng)用

近年來(lái)，OCTA已成為一種新的分析和評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)工具，在臨床實(shí)踐中得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。目前，OCTA在DR中的應(yīng)用主要集中在通過(guò)分析視網(wǎng)膜微血管瘤、黃斑區(qū)微循環(huán)、視網(wǎng)膜新生血管等評(píng)估糖尿病視網(wǎng)膜病變程度及其治療療效，而視網(wǎng)膜微循環(huán)方面研究主要集中在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流密度、黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)等方面，通過(guò)這些研究，不僅可以闡明DR的多種臨床特征，而且也可以在一定程度上指導(dǎo)糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療，為DR患者是否需要激光治療提供參考，也可定量跟蹤激光治療的療效，還可定量評(píng)估抗VEGF治療效果，在臨床應(yīng)用中有重要作用。

3.1視網(wǎng)膜微血管瘤微血管瘤是DR早期的微血管改變，其形成的重要原因是早期周細(xì)胞的丟失和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[4]，組織病理學(xué)證實(shí)微血管瘤是局部毛細(xì)血管擴(kuò)張形成的，形態(tài)為囊狀、梭形、局部膨脹形，在OCTA上的表現(xiàn)與組織病理學(xué)類(lèi)似。Matsunaga等[5]運(yùn)用OCTA和FFA檢查DR患者，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜微血管瘤(microaneurysms，MA)或僅見(jiàn)于FFA，或僅見(jiàn)于OCTA，或兩者中都存在。2015年Ishibazawa等[16]研究發(fā)現(xiàn)OCTA不僅能顯示視網(wǎng)膜淺層及深層毛細(xì)血管，也能清楚顯示DR的微血管瘤，這些微血管瘤起源于表層和/或深層毛細(xì)血管叢，局部擴(kuò)張為囊狀或梭狀。目前，OCTA已經(jīng)用于定量跟蹤玻璃體腔內(nèi)注射抗新生血管因子[17]和激光光凝的效果。有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類(lèi)藥物[18]，如雷珠單抗玻璃體腔注射可以逆轉(zhuǎn)NPDR的微血管瘤。Lee等[19]利用OCTA觀察發(fā)現(xiàn)DR患者接受抗VEGF治療后微血管瘤數(shù)量比治療前減少。近期有研究報(bào)道高反射MA更容易引起糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)的發(fā)生，MA數(shù)量越多，疾病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越高、速度越快[20]，這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床意義，充分說(shuō)明臨床上早期診治MA的重要性。利用OCTA觀察DR患者M(jìn)A特征，可以更好地評(píng)估患者視力預(yù)后以及療效。

3.2黃斑區(qū)微循環(huán)DR患者因缺血缺氧可出現(xiàn)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉塞進(jìn)而形成無(wú)灌注區(qū)，且隨著DR病變程度加重?zé)o灌注區(qū)面積也會(huì)逐漸增大，視網(wǎng)膜大面積無(wú)灌注區(qū)可導(dǎo)致視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙和視功能障礙。OCTA能清晰地顯示DR黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)的改變情況，主要表現(xiàn)為不同程度的淺層和深層毛細(xì)血管變形、破壞甚至消失，無(wú)灌注區(qū)的形成，黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)面積(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)擴(kuò)大等。李慧等[21]按照實(shí)驗(yàn)分組利用OCTA檢測(cè)黃斑區(qū)血流密度(macular vascular density，MVD)、FAZ，發(fā)現(xiàn)正常對(duì)照組、無(wú)DR組和DR組MVD依次減少，F(xiàn)AZ面積則依次增大。Hwang等[22]研究報(bào)道，OCTA檢查可以定量評(píng)價(jià)DR患者黃斑區(qū)微循環(huán)的變化，結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組比較，DR患者的黃斑旁中心凹和中心凹周?chē)难苊芏纫来螠p少，無(wú)血管區(qū)總面積和中心凹無(wú)血管區(qū)分別擴(kuò)大。鄭丹等[23]利用OCTA研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者早期黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙，且隨著病情的進(jìn)展而改變。姚牧笛等[24]發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)血管密度及FAZ面積、周長(zhǎng)、FD-300與糖尿病視網(wǎng)膜病變的病情發(fā)展密切相關(guān)。Kim等[25]通過(guò)OCTA測(cè)量DR患者與對(duì)照組MVD值比較發(fā)現(xiàn)，DR患者表層視網(wǎng)膜和深層視網(wǎng)膜MVD均減少，且隨著病情加重，MVD減少更加明顯，說(shuō)明MVD的量化可評(píng)估黃斑區(qū)毛細(xì)血管的損失程度，OCTA可定量評(píng)估DR患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)的變化情況。Hasegawa等[4]發(fā)現(xiàn)OCTA能夠有效地分辨出黃斑囊樣水腫和微動(dòng)脈瘤，黃斑囊樣水腫在OCTA上顯示為不沿毛細(xì)血管分布、邊界光滑的無(wú)血流區(qū)，而微動(dòng)脈瘤則主要存在于深層，不伴隨水腫發(fā)生。

視網(wǎng)膜疾病與脈絡(luò)膜血液循環(huán)密切相關(guān)，因外層視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)來(lái)源于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層[26]。Dodo等[27]研究發(fā)現(xiàn)DR患者中內(nèi)層脈絡(luò)膜血流無(wú)灌注面積較無(wú)DR患者大，并且DR患者血液中VEGF的表達(dá)也增加。我國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[28]，DR患者脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層黃斑區(qū)血流密度較正常人降低，脈絡(luò)膜血液循環(huán)的下降與DME關(guān)系密切。也有國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[23]對(duì)于糖尿病患者即使早期未發(fā)生DR，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層黃斑區(qū)血流密度也會(huì)降低，說(shuō)明糖尿病可導(dǎo)致脈絡(luò)膜血液循環(huán)受損，脈絡(luò)膜缺血缺氧又加重了外層視網(wǎng)膜的缺血，進(jìn)而導(dǎo)致黃斑血流密度下降、無(wú)灌注區(qū)面積擴(kuò)大[29-31]。

綜上所述，OCTA可以定量評(píng)估視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜黃斑區(qū)血流變化及黃斑缺血情況，為監(jiān)測(cè)早期糖尿病患者黃斑區(qū)的微循環(huán)改變提供客觀依據(jù)，同時(shí)也可應(yīng)用量化OCTA檢查作為一種無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段監(jiān)測(cè)DR發(fā)展過(guò)程，在一定程度上為DR患者是否需要激光治療給予提示，以及評(píng)估激光治療療效提供參考，也為更進(jìn)一步研究糖尿病脈絡(luò)膜病變提供有用依據(jù)。

3.3視網(wǎng)膜新生血管正常生理情況下，血液中各種血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子的表達(dá)處于平衡狀態(tài)，病理情況下，這種平衡被破壞、視網(wǎng)膜缺血缺氧就會(huì)導(dǎo)致新生血管的形成[32]。DR患眼視網(wǎng)膜新生血管在OCTA圖像上表現(xiàn)為淺層和深層不規(guī)則異常血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[33]，多數(shù)視網(wǎng)膜新生血管與毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)及視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常臨近。2016年De Carlo等[34]利用OCTA觀察PDR新生血管發(fā)現(xiàn)：在后極部有新生血管形成的13眼中，有11眼視網(wǎng)膜新生血管與視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)毗鄰，6眼與視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常臨近。已有學(xué)者[14]研究發(fā)現(xiàn)OCTA可清晰顯示DR患者早期視網(wǎng)膜新生血管的形態(tài)及輪廓，且能對(duì)新生血管血流面積及視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)進(jìn)行量化分析，通過(guò)對(duì)新生血管在視網(wǎng)膜內(nèi)界膜(optic nerve head，ONH)的面積和血流指數(shù)的測(cè)量，進(jìn)一步定量評(píng)估視網(wǎng)膜新生血管的活性及其發(fā)展程度。Choi等研究發(fā)現(xiàn)SS-OCTA可以很好地用于DR的隨訪(fǎng)觀察，因其可以識(shí)別視網(wǎng)膜新生血管的形態(tài)，甚至是新生血管的形成起源[35]。Savastano等[36]發(fā)現(xiàn)OCTA可以更好地發(fā)現(xiàn)視盤(pán)新生血管(neovascularization of the optic disc，NVD)，更清晰地顯示NVD的形態(tài)、位置、數(shù)量和大小，并將其可視化。OCTA能清晰顯示視網(wǎng)膜新生血管內(nèi)血流信號(hào)的變化，能準(zhǔn)確描述視網(wǎng)膜新生血管的特征，目前比較廣泛應(yīng)用于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療新生血管的療效評(píng)估。利用OCTA追蹤觀察DR新生血管的形成，為今后研究DR病因?qū)W提供了新的途徑。

4展望

OCTA是近年來(lái)飛速發(fā)展的一項(xiàng)新型無(wú)創(chuàng)、快速便捷的檢查工具，可定量檢測(cè)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管形態(tài)和血流改變情況，在眼科領(lǐng)域廣泛應(yīng)用于臨床。OCTA較多應(yīng)用于觀察糖尿病患者視網(wǎng)膜黃斑區(qū)血流變化情況，也應(yīng)用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫抗VEGF治療的療效觀察、視網(wǎng)膜脫離復(fù)位前后黃斑區(qū)血流變化、開(kāi)角型青光眼視盤(pán)血流變化情況等，應(yīng)用前景非常廣。多項(xiàng)研究表明，OCTA在觀察DR患者黃斑區(qū)微循環(huán)改變中具有圖像清晰、鑒別準(zhǔn)確、獲得數(shù)據(jù)豐富等突出優(yōu)勢(shì)，并且有利于提高NPDR檢出率和及早治療，F(xiàn)AZ面積、黃斑區(qū)血流密度、血管密度等作為觀察病變的敏感指標(biāo)可定量分析。但是因?yàn)镺CTA成像范圍相對(duì)較小、不能動(dòng)態(tài)顯示血管滲漏、容易產(chǎn)生偽影等缺點(diǎn)，在DR的臨床應(yīng)用中不能完全取代FFA，只能是部分取代FFA或是對(duì)FFA檢查的補(bǔ)充。DR的評(píng)價(jià)是基于全視網(wǎng)膜的，需要對(duì)整個(gè)眼底全方位全面的觀察分析。目前有些商業(yè)化OCTA掃描范圍可以擴(kuò)大到6mm×6mm，通過(guò)不同部位掃描然后組合圖片可以增加觀察范圍，甚至一些配合固視好的患者通過(guò)轉(zhuǎn)動(dòng)眼球可以?huà)呙璧窖芄酝獾牟糠忠暰W(wǎng)膜圖像，但是對(duì)于周邊視網(wǎng)膜血管異常仍無(wú)法觀察[37]，這是目前OCTA在DR臨床應(yīng)用中無(wú)法逾越的鴻溝。因此，需要我們?cè)谂R床工作中，對(duì)DR患者制定個(gè)性化診療方案，根據(jù)具體病情選擇合適的檢查設(shè)備、制定合理的治療方案。未來(lái)需要OCTA技術(shù)的不斷創(chuàng)新進(jìn)步，期待在不久的將來(lái)OCTA會(huì)給眼科疾病的診治和隨訪(fǎng)帶來(lái)巨大的變革。