張銘志

0 引言

2019年歲末中國(guó)武漢暴發(fā)新型冠狀病毒感染的肺炎 (COVID-19)疫情，引起了國(guó)內(nèi)外各界的高度關(guān)注，也給中國(guó)的公共衛(wèi)生防控和臨床診治系統(tǒng)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。目前流行病學(xué)觀察表明，COVID-19的傳播主要有飛沫和接觸傳播途徑，也不排除氣溶膠傳播途徑[1]。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是一種新的人類感染β冠狀病毒，與2003年發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)冠狀病毒(SARS-CoV)基因組同源性高達(dá)88%[2]。2020-01-22，1例全國(guó)肺炎專家小組成員因感染COVID-19隔離治療，回顧感染過(guò)程時(shí)他提到，一個(gè)重要的線索為最早出現(xiàn)的癥狀是結(jié)膜炎，推測(cè)可能是SARS-CoV-2引起，高度懷疑病毒首先由結(jié)膜侵入。同時(shí)Lancet刊發(fā)了通訊文章，提出SARS-CoV-2有可能先經(jīng)結(jié)膜引起感染，因此不能忽視SARS-CoV-2經(jīng)眼表進(jìn)行傳播[3]。這些信息發(fā)布后一些地方市場(chǎng)上的護(hù)目鏡迅速脫銷。但該病例中COVID-19患者結(jié)膜是如何感染的？有何臨床表現(xiàn)及體征？結(jié)膜炎究竟是COVID-19的首發(fā)癥狀還是其伴發(fā)癥狀？COVID-19患者中結(jié)膜炎的發(fā)生概率有多大？這些問(wèn)題尚未見報(bào)道，更有待今后的病原學(xué)研究和臨床觀察提供有用證據(jù)。為了給目前疫情診治的醫(yī)療人員和廣大群眾的防控行為提供參考，本文對(duì)一些病原菌感染引發(fā)的暴發(fā)性疫情相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回溯。

1 引起流行性感染的病毒及傳染病傳播途徑

引起流行性感染的病毒主要包括兩類，一類是呼吸道病毒，如腺病毒、流行性感冒病毒、呼吸道合胞病毒和冠狀病毒等，這些病毒均可導(dǎo)致流感樣癥狀、肺炎，甚至急性呼吸衰竭[4]。另一類是蟲媒病毒，如登革熱病毒、西尼羅河病毒、基孔肯雅熱病毒、寨卡病毒和埃博拉病毒，這些病毒除導(dǎo)致系統(tǒng)性疾病以外，也有較多眼部病變的報(bào)道[5]。傳染病的常見傳播途徑主要有：(1)經(jīng)空氣傳播：如飛沫、飛沫核和塵埃傳播。(2)經(jīng)水傳播：經(jīng)飲用水和接觸疫水傳播，主要為腸道傳染病。(3)經(jīng)食物傳播：主要為腸道傳染病、某些寄生蟲病、少數(shù)呼吸系統(tǒng)疾病的傳播方式。(4)接觸傳播：包括直接接觸和間接接觸。(5)蟲媒傳播：以節(jié)肢動(dòng)物作為傳播媒介，包括機(jī)械攜帶和生物性傳播。(6)垂直傳播：又稱母嬰傳播，包括經(jīng)胎盤傳播、上行性傳播和分娩引起的傳播。(7)醫(yī)源性傳播：指醫(yī)療及預(yù)防工作中未嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)章制度和操作規(guī)程人為引起某種傳染病傳播[6]。

2 經(jīng)結(jié)膜傳播的傳染病

主要分為有傳染性的結(jié)膜炎及全身病毒性傳染病引起的結(jié)膜炎，前者為病原體直接侵犯結(jié)膜組織所致，后者多為機(jī)體對(duì)全身病毒的反應(yīng)或病毒的直接作用，較為少見，且對(duì)其結(jié)膜囊或淚液中分離出的病毒是否成為傳染源仍有爭(zhēng)議。傳染性結(jié)膜炎主要有：(1)病毒性結(jié)膜炎：腺病毒導(dǎo)致的咽結(jié)膜熱和流行性角膜結(jié)膜炎及腸道病毒引起的出血性結(jié)膜炎。(2)細(xì)菌性結(jié)膜炎：常見金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等引起的急性卡他性結(jié)膜炎及奈瑟淋球菌性結(jié)膜炎。(3)衣原體性結(jié)膜炎：流行性沙眼、性傳播衣原體導(dǎo)致的包涵體結(jié)膜炎、性病淋巴肉芽腫性結(jié)膜炎、鸚鵡熱性結(jié)膜炎[7-8]。引起全身病毒性傳染病的結(jié)膜炎有6種：(1)甲型流感病毒：2004年，Koopmans等[9]在Lancet報(bào)道了荷蘭農(nóng)場(chǎng)暴發(fā)性甲型H7N7禽流感，其中有感染癥狀的453例中，有349例有結(jié)膜炎表現(xiàn)，且部分患者結(jié)膜樣本中可檢出A/H7；Belser等[10]在LancetInfectDis中報(bào)道，流感病毒H7亞型患者常表現(xiàn)有結(jié)膜炎癥狀，且證實(shí)結(jié)膜組織中含有與呼吸道中類似的病毒受體。(2)肝炎病毒：國(guó)內(nèi)外均有乙型、丙型肝炎病毒由患者血液及體液濺入醫(yī)護(hù)人員眼內(nèi)而感染的醫(yī)源性傳播的報(bào)道[11-14]，其經(jīng)結(jié)膜的感染主要與病毒毒力和病毒載量有關(guān)。(3)寨卡病毒：2007年太平洋西南部的雅浦島暴發(fā)的寨卡病毒感染表現(xiàn)為皮疹、關(guān)節(jié)痛和結(jié)膜炎[15]。(4)麻疹病毒：Moss[16]在Lancet發(fā)表的綜述中提到，麻疹病毒主要通過(guò)呼吸道傳播，起病時(shí)表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、鼻炎和結(jié)膜炎，隨后出現(xiàn)典型的皮疹。(5)人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)：Gaines等[17]的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，HIV感染患者突發(fā)高熱后1～2d出現(xiàn)結(jié)膜炎癥狀。(6)布氏桿菌?。篏alińska等[18]發(fā)現(xiàn)對(duì)于大多數(shù)人畜共患疾病，人與牲畜的密切接觸可導(dǎo)致病原由結(jié)膜感染人體，人類布氏桿菌病可通過(guò)破損皮膚、結(jié)膜以及食物感染病畜并進(jìn)行傳播。

3 關(guān)于流行性傳染性呼吸系統(tǒng)疾病伴眼表感染的相關(guān)研究

目前已有嚴(yán)重病毒性呼吸系統(tǒng)或全身疾病伴有結(jié)膜炎的文獻(xiàn)發(fā)表，有研究者采用PCR法在流行性H1N1病毒感染患者結(jié)膜涂片中檢出H1N1病毒，并證實(shí)該病毒在結(jié)膜組織中具有復(fù)制能力[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，眼部暴露于霧化的H5N1減毒活流感病毒疫苗中者可發(fā)生呼吸道感染癥狀，并在患者結(jié)膜刮片中檢出了H5N1病毒[20]。新加坡研究者曾在血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性的3例SARS確診患者淚液中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV[21]，這些研究均提示病毒可能通過(guò)眼睛的感染進(jìn)行傳播，而另一些引起呼吸道感染性疾病的病毒，如人副流感病毒、BK病毒及部分HINI病毒感染者有呼吸道感染癥狀，但卻未發(fā)現(xiàn)眼病[22]。蟲媒病毒感染可導(dǎo)致眼部疾病，但卻未見有呼吸系統(tǒng)疾病。因此，引起流行性感染性疾病的病毒與肺炎和眼病之間的關(guān)聯(lián)性及其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4 SARS-CoV與眼傳播的研究

人冠狀病毒(HCoV)為包膜單鏈RNA病毒，通常導(dǎo)致輕度上呼吸道感染，在人類傳播的冠狀病毒目前已鑒定出7種，分別是HCoV-229e、HCoV-oc43、HCoV-HKU1、HCoV-NL63，這4種HCoV具有高度傳染性，是所有年齡組呼吸道感染的常見原因。與前4種人類冠狀病毒相比，2003年首次發(fā)現(xiàn)的SARS冠狀病毒(SARS-CoV)和2012年的中東呼吸綜合征病毒(MERS-CoV)以及2019年底的SARS-CoV-2，可迅速發(fā)展為嚴(yán)重疾病甚至死亡[4]。國(guó)際病毒分類委員會(huì)的冠狀病毒研究小組認(rèn)為SARS-CoV與SARS-CoV-2為同一類冠狀病毒，研究SARS-CoV對(duì)人類的侵入和傳播的方式在COVID-19的防控中具有重要借鑒意義。SARS-CoV侵入細(xì)胞可能是病毒可與組織中的人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensinogen 2，ACEII)受體結(jié)合。ACEII廣泛分布于人體各種組織中，其中肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的ACE活性最高[23-24]，暴露于外部環(huán)境中的黏膜細(xì)胞，如呼吸道、消化道、眼表均是潛在的感染途徑。目前引起COVID-19的SARS-CoV-2是否經(jīng)眼表途徑傳播尚缺少研究報(bào)道，但SARS-CoV是否可經(jīng)眼途徑傳播目前仍有爭(zhēng)議。Loon等[21]對(duì)新加坡的36例SARS疑似患者的淚液行PCR檢測(cè)，其中3例確診患者淚液中可檢出SARS-CoV；Chan等[25]對(duì)17例SARS確診患者淚液、結(jié)膜刮片進(jìn)行病毒核酸檢測(cè)及病毒培養(yǎng)，均未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。兩項(xiàng)研究雖然均采用逆轉(zhuǎn)錄PCR檢測(cè)進(jìn)行檢測(cè)，但測(cè)定結(jié)果不完全相同，主要有3個(gè)原因。(1)PCR引物不同：Loon 等[21]用了兩組PCR引物，陽(yáng)性結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)為兩組引物均為陽(yáng)性，或者其中一組引物的結(jié)果陽(yáng)性時(shí)重新提取RNA，二輪檢測(cè)兩組引物均為陽(yáng)性或一組引物陽(yáng)性且該患者的另一種體液樣本(糞便、鼻呼氣產(chǎn)物)PCR結(jié)果陽(yáng)性；而Chan等[25]的研究中只用一組PCR引物。(2)淚液采集的時(shí)間不同：Loon 等[21]的研究中3例陽(yáng)性患者檢測(cè)樣本均于發(fā)病9d內(nèi)采集，而Chan等[25]的研究中淚液采集時(shí)間分別為第1wk 6例、第2wk 8例、第3wk 3例。(3)逆轉(zhuǎn)錄PCR方法特異性強(qiáng)但靈敏性不夠高，可能存在假陰性結(jié)果。此外崔巍等[26]采用ELISA法測(cè)定18例SARS確診患者淚液中SARS-CoV特異性抗體IgM、IgG，檢測(cè)結(jié)果均為陰性。馬淮健等[27]采用病例對(duì)照研究回顧性分析了5所醫(yī)院47例醫(yī)務(wù)人員感染SARS的相關(guān)危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)戴眼鏡、受分泌物噴濺污染、穿防護(hù)服與否、從事現(xiàn)職時(shí)間、與患者接觸的方式和所戴口罩類型等在院內(nèi)感染中起到重要作用，該研究還認(rèn)為眼結(jié)膜感染也是一條非常重要的感染途徑，在SARS流行早期臨床防護(hù)手段尚未完善的情況下，戴或不戴眼鏡者中眼結(jié)膜感染存在明顯差異，因此在呼吸道防護(hù)的前提下，防護(hù)眼罩的使用不容忽略。

盡管大量報(bào)道提示引起流行性傳染病的病毒可引起結(jié)膜炎，但也有一些病毒感染者很少或沒有眼部疾病，因此有多種線索可用于病毒引起的傳染性疾病早期眼表炎癥與各種急性結(jié)膜炎(3wk內(nèi))的鑒別診斷[22]。

5 關(guān)注SARS-CoV-2的眼部感染問(wèn)題

諸多報(bào)道及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，引起流行性感染疫情的病毒可導(dǎo)致眼表組織的感染，眼睛可能是病毒入侵而產(chǎn)生呼吸道或其他器官感染的門戶，或者成為病毒復(fù)制的宿主組織。因此在COVID-19重大疫情面前應(yīng)引起高度重視，在疫情一線進(jìn)行診療工作的醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)避免眼部暴露于危險(xiǎn)環(huán)境，做好眼睛的防護(hù)。然而，回答SARS-CoV-2是否能夠首先經(jīng)眼表進(jìn)行傳播，以及傳播途徑，或眼表炎癥是否由SARS-CoV-2所致等問(wèn)題還需要大量的臨床數(shù)據(jù)分析以提供循證證據(jù)，因?yàn)槠駷橹共⑽匆姷紺OVID-19患者眼表組織中分離出SARS-CoV-2的報(bào)道，COVID-19中結(jié)膜炎的發(fā)生占比多少，發(fā)生結(jié)膜炎的時(shí)間段，結(jié)膜炎的表現(xiàn)以及與普通的結(jié)膜炎有何不同尚未見詳細(xì)描述。呼吁醫(yī)務(wù)工作者將COVID-19患者的眼部病史、臨床表現(xiàn)及體征納入記錄項(xiàng)目并快速共享科學(xué)信息，整合來(lái)自臨床醫(yī)生診療的、流行病學(xué)疫情防控的及病毒研究人員的各種有用信息，為患者管理和疫情控制提供實(shí)時(shí)指導(dǎo)，為醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析及今后相關(guān)疾病的防控提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)也有助于減少疫情帶來(lái)的恐慌等社會(huì)負(fù)面影響。