邵義男，路 強

0 引言

糖尿病會導致視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展，視網(wǎng)膜病變是發(fā)達國家年輕人視力喪失的主要原因[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)稱，因糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)導致的失明約占全球失明的5%[2]。DR的特征在于視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)進行性改變，導致視網(wǎng)膜非灌注區(qū)域的血管通透性增加，進而視網(wǎng)膜血管病理性眼內(nèi)增生[3]。研究顯示，DR的主要病因機制是缺氧誘導的炎癥和血管生成[4]。近些年來發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪素有類胰島素的作用，可能對DR起重要作用?，F(xiàn)對內(nèi)臟脂肪素與DR關系的研究進展做一簡明論述。

1 內(nèi)臟脂肪素

1.1內(nèi)臟脂肪素的來源和分布內(nèi)臟脂肪素是一種高度保守的52kDa蛋白，是一種新型的脂肪因子。內(nèi)臟脂肪素最先產(chǎn)生于內(nèi)臟脂肪組織，早期被認定為早期B細胞的生長因子，稱作前B細胞集落增強因子(PBEF)，其特征是煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(Nampt)，一種從煙酰胺合成煙酰胺單核苷酸的酶[5]。凝集素和放線菌酮可以誘導PBEF的表達，并且在活化的淋巴細胞的培養(yǎng)基中檢測到PBEF蛋白，這表明它也可以作為細胞因子起作用[6]。此外，它還被發(fā)現(xiàn)存在骨骼肌、肝臟、骨髓和胎膜中，并與胰島素受體結(jié)合并模擬胰島素樣活性，降低了小鼠的血漿葡萄糖水平。

1.2內(nèi)臟脂肪素的表達調(diào)控內(nèi)臟脂肪素的表達可被多種因素影響，例如激素、炎癥因子、藥物、運動、缺氧和進食等[7]。Schulze等[8]發(fā)現(xiàn)一定劑量的地塞米松可影響體內(nèi)內(nèi)臟脂肪素的表達，而且生長因子、腫瘤壞死因子α和脂多糖等細胞因子可共同調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪素的表達[9]。Beltowski[10]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素可通過降低肝細胞葡萄糖釋放和刺激外周組織葡萄糖利用來發(fā)揮降血糖作用，從而參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。最近的一項研究表明，內(nèi)臟脂肪素通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路對人臍靜脈內(nèi)皮細胞產(chǎn)生血管生成作用[11]。馬妍等[12]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素與糖尿病有一定聯(lián)系，高水平的血糖濃度可促進其表達，并與糖尿病的血管損傷相關。

2 內(nèi)臟脂肪素的生物學功能

2.1內(nèi)臟脂肪素的類胰島素作用內(nèi)臟脂肪素被確定是一種分泌的脂肪因子，有類胰島素樣作用。雖然它的胰島素樣作用仍然存在爭議[13]，但研究表明它可以影響葡萄糖代謝和胰島素功能。內(nèi)臟脂肪素對胰島素作用的敏感性具有重要的自分泌作用，它還可通過NAD參與調(diào)節(jié)β細胞的胰島素分泌[14]。楊媚等[15]發(fā)現(xiàn)在生理狀況下，內(nèi)臟脂肪素與胰島素對胰島素受體的親和力相似，但內(nèi)臟脂肪素濃度較低，約為胰島素的3%～10%，而且進食或者空腹并不對其產(chǎn)生影響。脂肪細胞與血漿葡萄糖結(jié)合轉(zhuǎn)化為膽固醇在脂肪內(nèi)沉積，可佐證2型糖尿病患者血漿內(nèi)臟脂肪素水平升高可能與類胰島素效應有關[16]。內(nèi)臟脂肪素還能夠與胰島素非競爭性結(jié)合胰島素受體來降糖及進行脂肪積累[17]。

2.2內(nèi)臟脂肪素的煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性早期內(nèi)臟脂肪素被稱為前B細胞集落增強因子(PBEF)，其特征是有煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(Nampt)的活性。其和NAD+合成有關，還可以調(diào)節(jié)NAD+依賴蛋白——脫乙?；傅纳锘钚?，有益于血管平滑肌細胞的成熟[5]。PBEF有與生長因子相似的作用，因此，內(nèi)臟脂肪素可能在抗凋亡、增殖和代謝等生理過程發(fā)揮著重要作用。

2.3內(nèi)臟脂肪素的炎癥調(diào)節(jié)作用內(nèi)臟脂肪素的主要來源是內(nèi)臟白色脂肪組織中的巨噬細胞，巨噬細胞參與炎癥反應，可考慮其作為一種炎癥因子指標[18]。Alghasham等[19]研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者血漿中，C反應蛋白和IL-6的表達水平與內(nèi)臟脂肪素呈正相關。在構(gòu)建的羊膜上皮細胞模型中，脂多糖和參與胰島素抵抗的相關細胞因子，例如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等，都能調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪素 mRNA的表達[20]。此外，內(nèi)臟脂肪素還可以促進單核細胞，特別是CD14+細胞亞群中TNF-α、IL-1β和IL-10等炎癥因子的表達。

3 內(nèi)臟脂肪素與DR的關系

3.1內(nèi)臟脂肪素在DR中的作用DR作為糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，是導致糖尿病患者失明的關鍵因素。劉真真等[21]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素是DR的危險因素之一，隨著血漿內(nèi)內(nèi)臟脂肪素濃度的增加，DR的發(fā)生率也隨之增加，在DR的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要的角色。張敏等[22]研究發(fā)現(xiàn)DR患者血清內(nèi)臟脂肪素濃度高于單純的糖尿病患者，并與空腹血糖水平、低密度脂蛋白和胰島素抵抗指數(shù)呈正相關。唐文婷等[23]研究發(fā)現(xiàn)DR患者血清內(nèi)臟脂肪素濃度明顯增高，與代謝綜合征的關系密切，協(xié)同促進DR的發(fā)生。陳永生[24]研究發(fā)現(xiàn)升高的內(nèi)臟脂肪素能反映DR患者眼底微動脈硬化情況和內(nèi)皮功能紊亂的嚴重程度，同時，促進眼底新生內(nèi)膜生長，重塑眼內(nèi)動脈，從而促進DR進一步發(fā)展。但也有研究顯示，血清內(nèi)內(nèi)臟脂肪素與DR呈負相關[25-26]。邊海霞等[27]研究顯示DR患者因內(nèi)臟脂肪素分泌不足，加重體內(nèi)血糖調(diào)節(jié)失常，從而導致DR患者病情加重。

3.2內(nèi)臟脂肪素參與DR的機制大多數(shù)研究結(jié)果顯示，內(nèi)臟脂肪素是糖尿病患者DR的重要因素，其可能的機制是高濃度的內(nèi)臟脂肪素可能導致了胰島素及其受體1和2的絡氨酸殘基磷酸化，使蛋白激酶C信號通路激活，從而導致促進血管內(nèi)皮因子分泌，有利于形成視網(wǎng)膜新生血管，同時，誘導型一氧化氮和舒張血管性前列腺產(chǎn)物分泌增加，使視網(wǎng)膜通透性和血流量增加，導致DR的發(fā)生發(fā)展[28]。有研究顯示血清鄰接鋅指基因1與vifatin激活MAPK信號通路中TAKl分子，參與炎癥反應過程作用于2型糖尿病大血管病變[29]。此外，內(nèi)臟脂肪素的類胰島素作用，促進了視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞增殖；內(nèi)臟脂肪素與血管緊張素系統(tǒng)以及氧化應激的關系，也對DR的發(fā)展產(chǎn)生了一定影響[30-31]。但內(nèi)臟脂肪素在DR過程中的機制仍需進一步研究，這也將為臨床治療DR提供新思路。

3.3內(nèi)臟脂肪素與DR相關性的探討近年來，對于內(nèi)臟脂肪素與DR的相關性研究引起了廣泛關注。首先，有研究表明2型糖尿病、2型糖尿病微血管病變、2型糖尿病大血管病變的患者血清中內(nèi)脂素含量顯著增高，其發(fā)生可能與胰島素抵抗、肥胖等因素相關，可以促進糖尿病、血管病變的發(fā)展[32]。同時，DR患者內(nèi)臟脂肪素較無DR患者水平升高，而隨著視網(wǎng)膜病變的加重，增殖期較背景期內(nèi)臟脂肪素水平明顯升高，也可以佐證內(nèi)臟脂肪素參與DR病變的發(fā)生發(fā)展過程。內(nèi)臟脂肪素具有促炎作用以及DR患者內(nèi)臟脂肪素水平升高存在氧化應激，通過與胰島素相同的機制，誘導胰島素抵抗或增強PKC活性以促進新生血管形成和纖維增殖，研究表明內(nèi)臟脂肪素有效刺激雞胚絨毛尿囊膜和小鼠Matrigel栓的新生血管形成。它還激活人臍靜脈內(nèi)皮細胞的遷移、侵襲和管形成，此外內(nèi)臟脂肪素引起內(nèi)皮細胞中細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的激活，這與血管生成密切相關，因此，內(nèi)臟脂肪素可能通過促進血管生成過程導致DR發(fā)生[33]。同時內(nèi)臟脂肪素的類生長因子作用可促進視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞的增殖，或?qū)γ氀茉斐蓳p傷，引起周圍組織水腫、毛細血管阻塞等使視網(wǎng)膜缺血和缺氧，增加血管通透性。經(jīng)實驗研究發(fā)現(xiàn)，人增生性DR患者纖維血管膜中內(nèi)臟脂肪素的表達上調(diào)可能與增殖膜的形成有關[34]。DR和視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞激活均能上調(diào)內(nèi)臟脂肪素的表達，高糖和低氧可誘導Müller細胞分泌、VEGF表達上調(diào)，與內(nèi)臟脂肪素和VEGF表達具有時空一致性。內(nèi)臟脂肪素的抗凋亡作用，促進血管內(nèi)皮增殖、遷移，通過PI3K/Akt和ERK(1/2)通路來實現(xiàn)的mTOR通路促VEGF表達。2型糖尿病患者增加IRS-1和PI3K的表達水平也可使內(nèi)臟脂肪素過表達[35]。同時內(nèi)臟脂肪素濃度可能作為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的預測標志物，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜異常血管形成相關[36]。血清和玻璃體中內(nèi)臟脂肪素水平和DR存在與嚴重程度相關，DR的特征在于視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)進行性改變，導致視網(wǎng)膜非灌注區(qū)域，血管通透性增加，以及視網(wǎng)膜無灌注，視網(wǎng)膜血管病理性眼內(nèi)增生。血管生成是血管網(wǎng)絡從先前存在的血管發(fā)展的過程，是DR傳統(tǒng)特征，并且經(jīng)常導致由于玻璃體出血和/或牽拉性視網(wǎng)膜脫離導致的災難性視力喪失。血管生成是縮血管生成刺激物和抑制劑之間的動態(tài)平衡調(diào)節(jié)[37]。另有研究表明，DR與內(nèi)臟脂肪素之間存在負相關，DR的發(fā)生與內(nèi)臟脂肪素分泌不足和集體血糖調(diào)節(jié)紊亂有關，進一步加重DR的病理改變，缺氧誘導因子-1在低氧誘導下，小鼠內(nèi)臟脂肪素啟動子上的過表達促進了內(nèi)臟脂肪素的合成和分泌[38]。綜上，內(nèi)臟脂肪素與DR具有很重要的相關性，故內(nèi)臟脂肪素有望成為DR的早期診斷指標，對其的進一步研究對疾病的診治具有重要價值。

4 展望

綜上所述，內(nèi)臟脂肪素是一種具有類胰島素樣作用的因子，還與炎癥反應等相關。越來越多的研究顯示，在糖尿病的病理生理過程中起著重要作用，但與DR相關的研究還是比較少，且對其研究的結(jié)果還不太一致，如在DR患者血清內(nèi)的濃度問題及其作用。因此，仍需對內(nèi)臟脂肪素進一步研究，特別是對炎癥反應和糖脂代謝的影響，探討其作用機制，進而為DR臨床治療提供新思路。