咸建春 周乙華

225300 江蘇 泰州市人民醫(yī)院肝病科(咸建春)；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院(周乙華)

最近，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)發(fā)表了《中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)》[1](以下簡(jiǎn)稱《指南》)，以減少HBV 的母嬰傳播?！吨改稀钒l(fā)表后，相關(guān)雜志刊登了學(xué)術(shù)討論文章[2- 3]，營(yíng)造了學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴環(huán)境，通過(guò)討論，解決問(wèn)題，提高學(xué)術(shù)水平。筆者就服用替諾福韋酯(TDF)、替比夫定(LdT)等抗病毒藥物或使用干擾素期間意外妊娠等問(wèn)題，提出個(gè)人的一些觀點(diǎn)。

一、有生育要求的婦女如何合理選擇口服抗病毒藥物

《指南》推薦意見(jiàn)5 涉及抗病毒治療期間意外妊娠問(wèn)題，建議“抗病毒治療期間意外妊娠者，若正在服用TDF 或LdT，建議繼續(xù)妊娠；若服用阿德福韋酯或恩替卡韋，可不終止妊娠，建議更換為T(mén)DF 治療；若正在接受干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠，如繼續(xù)妊娠應(yīng)換用TDF 治療”。筆者認(rèn)為這些內(nèi)容需要重新考慮。

服用TDF 或LdT 期間意外受孕，確實(shí)可以繼續(xù)妊娠，對(duì)胎兒引起嚴(yán)重不良影響的風(fēng)險(xiǎn)很小。但因抗病毒藥物需要長(zhǎng)期使用，甚至終身，LdT 長(zhǎng)期使用容易產(chǎn)生病毒耐藥變異，因此，最初抗病毒治療時(shí)仍然首選LdT 是不合理的，歐洲肝病學(xué)會(huì)指南[4]已經(jīng)明確建議LdT 不用于慢性乙型肝炎治療。因此，最初不應(yīng)該首選LdT 治療慢性乙型肝炎。對(duì)孕前已經(jīng)服用LdT 的婦女，最好也能在妊娠前換用TDF，以免在孕期或產(chǎn)后發(fā)生耐藥再換藥。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[5-6]證明，阿德福韋酯和恩替卡韋都具有生殖毒性，可引起動(dòng)物胚胎畸形或死胎等，盡管研究的暴露劑量明顯高于患者使用劑量，提示孕婦使用對(duì)胎兒存在潛在不良影響，因此孕期極少使用，目前缺乏人類(lèi)孕期使用這2 種藥物對(duì)胚胎/新生兒的安全性資料。有病例報(bào)道[7]顯示父親使用阿德福韋酯后產(chǎn)生胎兒嚴(yán)重畸形。而發(fā)育異?；驀?yán)重畸形給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)的弊端，遠(yuǎn)高于HBV感染。

歐洲肝病學(xué)會(huì)指南明確指出，對(duì)尚未生育、近期有妊娠需求的育齡婦女，如果沒(méi)有明顯的肝纖維化，抗病毒藥物治療可謹(jǐn)慎推遲，待生育后再?zèng)Q定是否抗病毒治療。如果確實(shí)因病情需要抗病毒治療，建議首選用TDF，歐洲指南已經(jīng)明確建議阿德福韋酯不用于慢性乙型肝炎治療[4]。國(guó)外合理的科學(xué)知識(shí)，值得我們學(xué)習(xí)。

因此，筆者認(rèn)為，因肝炎病情確實(shí)需要而口服抗病毒藥物時(shí)，鑒于抗病毒的長(zhǎng)期性，對(duì)任何有生育要求的婦女，不管是近期還是將來(lái)妊娠，應(yīng)首選TDF。若原來(lái)已經(jīng)開(kāi)始使用阿德福韋酯或恩替卡韋，建議在妊娠前就換成TDF，而不是待意外妊娠后再換藥，因無(wú)法排除從受精到停用這些藥物期間造成的可能損害。即使最后未產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果，也會(huì)造成孕期和子女出生后一段時(shí)間的擔(dān)憂。

二、使用干擾素期間意外妊娠或孕期使用干擾素問(wèn)題

圍繞使用干擾素期間意外妊娠問(wèn)題，該《指南》認(rèn)為“妊娠期干擾素暴露的安全性存在爭(zhēng)議”、“本指南經(jīng)充分評(píng)估干擾素毒理學(xué)、臨床病例報(bào)告結(jié)果和產(chǎn)科專(zhuān)家意見(jiàn)，建議向孕婦及家屬充分告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠，繼續(xù)妊娠者應(yīng)及時(shí)更換為T(mén)DF 進(jìn)行治療”，而《指南》沒(méi)有明確指出使用干擾素期間禁忌妊娠或妊娠期間禁用干擾素，筆者認(rèn)為這需要重新考慮。

干擾素能抑制胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，這是公認(rèn)的事實(shí)，藥品說(shuō)明書(shū)已經(jīng)明確孕期禁用?！吨改稀访枋觥叭焉镌缙诒┞队诟蓴_素的慢性HBV、HCV 感染孕婦，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件”，引用了3 篇參考文獻(xiàn)(文獻(xiàn)27、35、36)。但這3 篇文獻(xiàn)均為病例報(bào)道，文獻(xiàn)27 僅納入2 例孕早期使用聚乙二醇干擾素治療乙型肝炎期間意外妊娠，然后分別改用拉米夫定和TDF，新生兒未發(fā)生畸形。文獻(xiàn)36 僅為1 例HIV 合并丙型肝炎的婦女，同時(shí)使用聚乙醇干擾素、利巴韋林和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物期間妊娠，其子女在22 月齡時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯畸形。文獻(xiàn)35 為1 例孕13 ～ 33 周使用干擾素治療丙型肝炎的孕婦，其新生兒低出生體質(zhì)量，但在20月齡時(shí)正常。僅根據(jù)3 篇共4 個(gè)病例的報(bào)道，《指南》得出“未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件”的結(jié)論，顯然不能令人信服。但事實(shí)上，《指南》引用的參考文獻(xiàn)35 還總結(jié)了他人報(bào)道的27 例出生于孕期使用干擾素的母親，雖然未發(fā)生畸形，但其中15% 早產(chǎn)，22%宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，因此，并非沒(méi)有嚴(yán)重不良事件。

值得指出的是，干擾素說(shuō)明書(shū)已經(jīng)明確指出孕期禁用，因此孕期使用干擾素后發(fā)生胎兒不良事件的病例難以發(fā)表，而使用干擾素后新生兒未發(fā)生明顯異常的特殊病例容易發(fā)表，給人“安全”的假象。事實(shí)上，孕期使用干擾素發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等不良事件增多[9- 10]。

《指南》也提到“部分指南建議孕婦禁用干擾素，干擾素治療期間禁止妊娠”，但《指南》本身僅根據(jù)少數(shù)病例報(bào)道和藥品制造商(拜耳)的數(shù)據(jù)，認(rèn)為“妊娠期干擾素暴露的安全性存在爭(zhēng)議”，暗示孕期使用干擾素似乎是安全的。筆者認(rèn)為，根據(jù)上述病例報(bào)道，作為一種學(xué)術(shù)觀點(diǎn)提出“使用干擾素期間妊娠，未必都要中止妊娠”，有一定科學(xué)性。但在缺乏大量數(shù)據(jù)和廣泛共識(shí)的前提下，僅根據(jù)這些數(shù)據(jù)，將之作為《指南》的內(nèi)容，而忽略“使用干擾素期間禁忌妊娠”這一廣泛共識(shí)，過(guò)于草率。

從另一個(gè)角度看，當(dāng)母體疾病不得不使用干擾素時(shí)，譬如某些自身免疫性疾病，即使妊娠，也必須使用干擾素，這是允許的，因?yàn)橐呀?jīng)嚴(yán)重影響母體健康。而相對(duì)乙型肝炎的抗病毒治療，干擾素并非首選；即使有使用干擾素的適應(yīng)證，其療程有限，完全可以待干擾素治療結(jié)束一段時(shí)間后再妊娠。因此，《指南》應(yīng)該強(qiáng)調(diào)使用干擾素期間禁忌妊娠，然后再考慮意外妊娠問(wèn)題。而不能不強(qiáng)調(diào)使用干擾素期間必須避孕，且在缺乏充分證據(jù)的情況下，暗示孕期使用干擾素是安全的。所有的專(zhuān)家意見(jiàn)，必須有研究證據(jù)或理論分析結(jié)果的支持。而孕期使用干擾素對(duì)胎兒的安全性，只有通過(guò)研究證據(jù)才能確定。

總之，對(duì)有生育要求的婦女因慢性乙型肝炎活動(dòng)確實(shí)需要口服抗病毒藥物治療時(shí)，由于治療的長(zhǎng)期性，就應(yīng)立足做好意外妊娠的準(zhǔn)備，降低藥物對(duì)胎兒不良影響的風(fēng)險(xiǎn)，而不是在意外妊娠后，再考慮藥物對(duì)胎兒潛在的不良影響，此時(shí)將陷入兩難的困境。有生育要求的婦女使用干擾素期間，應(yīng)明確說(shuō)明禁忌妊娠，做好避孕；意外妊娠，再權(quán)衡利弊，決定是否中止妊娠。