劉琳 周婕妤 吳亞菲 趙蕾

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科 成都 610041

牙周病是一組發(fā)生在牙周支持組織的疾病，其始動(dòng)因素是菌斑生物膜。牙菌斑生物膜致病的學(xué)說(shuō)包括非特異性菌斑學(xué)說(shuō)、特異性菌斑學(xué)說(shuō)，而生態(tài)菌斑學(xué)說(shuō)即微生態(tài)失調(diào)對(duì)牙周病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的補(bǔ)充，為牙周病的治療提供了新思路[1]。

目前，牙周病的經(jīng)典治療方法仍是機(jī)械方式去除菌斑[2]，然而齦下菌斑生物膜微生物組成復(fù)雜，局部微生境結(jié)構(gòu)多變，機(jī)械治療不能徹底清除患處的菌斑細(xì)菌，且治療后位點(diǎn)往往會(huì)發(fā)生牙周致病菌的再定植[3]；輔助使用全身或局部抗菌類(lèi)藥物雖可提高臨床療效，但存在耐藥性問(wèn)題，且會(huì)降低口腔共棲菌對(duì)致病菌的定植抗力，擾亂正常的口腔微生物群落[4]。近年來(lái)還出現(xiàn)激光及光動(dòng)力等輔助治療方法[3]，但目前的治療手段仍無(wú)法達(dá)到重塑有益牙周微生態(tài)的目的。

益生菌（probiotics）指“當(dāng)在宿主體內(nèi)運(yùn)用到足夠量時(shí)，對(duì)宿主健康有益的活體微生物”[5]。目前已投入臨床應(yīng)用的益生菌主要分為3類(lèi)：乳桿菌屬（Lactobacillus）、雙歧桿菌屬（Bifidobac-terium）和鏈球菌屬（Streptococcus）。益生菌具有重建宿主微生物群落、調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)等改善宿主微生態(tài)的作用[6]，已廣泛應(yīng)用于胃腸道疾病的治療[7]?？谇慌c胃腸道相通，同樣存在復(fù)雜的微生態(tài)。近年來(lái)，益生菌在牙周炎、牙齦炎、口腔異味、種植體周?chē)膊〉确矫娴膽?yīng)用越來(lái)越引起關(guān)注，本文就相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述。

1 益生菌在牙周病防治中的應(yīng)用研究

1.1 牙周炎

牙周炎是一種以附著喪失、牙周袋形成、牙槽骨吸收為臨床表現(xiàn)的牙周疾病，包括慢性牙周炎和侵襲性牙周炎。目前應(yīng)用于牙周炎防治研究的益生菌主要為乳桿菌屬，其對(duì)患者的臨床、微生物及免疫指標(biāo)均存在益生效應(yīng)。

1.1.1 牙周臨床指標(biāo) 路氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）是應(yīng)用于牙周炎輔助治療中研究最多的益生菌。多數(shù)研究顯示，路氏乳桿菌輔助潔刮治及根面平整（scaling and root planning，SRP）治療牙周炎可顯著改善臨床指標(biāo)。

Tekce等[8]對(duì)40名慢性牙周炎患者進(jìn)行口腔衛(wèi)生宣教及全口SRP后，分別給予路氏乳桿菌含片或安慰劑（3周），在基線(xiàn)以及21、90、180、360 d檢測(cè)其菌斑指數(shù)（plaque index）、牙齦指數(shù)（gingival index）、探診出血（bleeding on probing）、探診深度（probing depth）及臨床附著水平（clinical attachment level）后發(fā)現(xiàn)：試驗(yàn)組菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)、探診出血、探診深度相對(duì)于對(duì)照組均有顯著改善，90 d后試驗(yàn)組臨床附著水平改善優(yōu)于對(duì)照組；試驗(yàn)組牙周炎進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低，需要手術(shù)的患者數(shù)及牙位點(diǎn)數(shù)更少。另有一部分研究[9-11]結(jié)果也提示益生菌輔助SRP具有積極性影響。

一些研究結(jié)果并不支持路氏乳桿菌的額外效應(yīng)。Teughels等[12]的研究顯示，SRP后接受12周路氏乳桿菌治療與對(duì)照組相比，僅在少數(shù)時(shí)間點(diǎn)表現(xiàn)出菌斑指數(shù)和牙齦指數(shù)的組間差異，探診深度、臨床附著水平值則無(wú)明顯改善，樣本量少可能是結(jié)果呈陰性的原因。Penala等[13]也未發(fā)現(xiàn)路氏乳桿菌能改善總體臨床指標(biāo)，分析可能是由于患者基線(xiàn)情況較好或益生菌使用時(shí)間較短。雖然上述2項(xiàng)研究在總體指標(biāo)的改善上無(wú)組間差異，有趣的是，當(dāng)進(jìn)行分層比較時(shí)，Teughels等[12]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基線(xiàn)水平為中、深度牙周袋（即探診深度分別為4～6 mm、≥7 mm）時(shí)，試驗(yàn)組探診深度、臨床附著水平指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組；Penala等[13]也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中度牙周袋（探診深度4～6 mm）的患者，使用路氏乳桿菌可改善探診深度，與對(duì)照組存在差異。

2項(xiàng)Meta分析[14-15]顯示，使用益生菌組的臨床附著水平獲得量更多，益生菌對(duì)于中、深度牙周袋探診深度改善更具有優(yōu)越性。

Morales等[16-17]將鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）作為輔助治療的益生菌。在2016年發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled clinical trial）[16]中，對(duì)慢性牙周炎患者SRP后輔助口服鼠李糖乳桿菌SP1沖劑3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)盡管各時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)組探診出血、菌斑指數(shù)、探診深度、臨床附著水平等指標(biāo)的改善情況無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，但隨訪(fǎng)1年時(shí)可見(jiàn)試驗(yàn)組探診深度≥6 mm的患者數(shù)量相對(duì)基線(xiàn)值顯著減少，手術(shù)需求減少，而對(duì)照組無(wú)此變化，提示鼠李糖乳桿菌SP1可能具有降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的作用。該課題組[17]隨后比較了口服鼠李糖乳桿菌SP1沖劑或阿奇霉素組的臨床指標(biāo)變化，結(jié)果顯示益生菌組、阿奇霉素組與僅SRP組的臨床療效類(lèi)似，3組之間無(wú)差異。

Invernici等[18]首次研究雙歧桿菌屬輔助SRP治療的效果，發(fā)現(xiàn)乳雙歧桿菌（Bifidobacterium lactis）組（乳雙歧桿菌HN019含片，使用30 d）在30和90 d時(shí)探診深度、臨床附著水平、探診出血改善均優(yōu)于對(duì)照組，90 d時(shí)深度牙周袋（探診深度≥7 mm）探診深度和臨床附著水平的改善與單獨(dú)使用甲硝唑或甲硝唑聯(lián)合阿莫西林輔助SRP的臨床研究結(jié)果類(lèi)似；此外，該研究還顯示了90 d時(shí)乳雙歧桿菌在中、深度牙周袋上臨床附著水平獲得和探診深度減少的優(yōu)勢(shì)，益生菌組初始深度牙周袋（探診深度≥7 mm）的位點(diǎn)轉(zhuǎn)歸成淺度牙周袋（探診深度≤3 mm）的比例較對(duì)照組高36%，表明需要手術(shù)治療的患者、患牙及位點(diǎn)數(shù)減少，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低，這與前述使用路氏乳桿菌及鼠李糖乳桿菌SP1的某些研究[8,10,12-13,16]所獲得的結(jié)果一致。

1.1.2 微生物學(xué)及免疫學(xué)指標(biāo) 多數(shù)研究顯示，益生菌輔助SRP治療在短期內(nèi)可改善牙周炎患者齦下微生態(tài)。

Penala等[13]在SRP后輔助使用含路氏乳桿菌和唾液乳桿菌（Lactobacillus salivarius）的漱口水15 d，并在齦下滴入益生菌液4次，在SRP后1個(gè)月，接受輔助治療組齦下紅色復(fù)合體數(shù)量少于對(duì)照組，但3個(gè)月時(shí)有所回升且組間差異消失。Tekce等[8]使用路氏乳桿菌輔助SRP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)齦下總菌落和專(zhuān)性厭氧菌數(shù)量變化趨勢(shì)與Penala等[13]的研究結(jié)果類(lèi)似。

有研究[12]利用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction）技術(shù)檢測(cè)了特定牙周致病菌數(shù)量，發(fā)現(xiàn)SRP后應(yīng)用路氏乳桿菌12周時(shí)，試驗(yàn)組牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）與中間普雷沃氏菌（Prevotella intermedia）數(shù)量明顯下降，且牙齦卟啉單胞菌下降更為明顯。Vivekananda等[11]發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用路氏乳桿菌21 d或與SRP聯(lián)合組均可觀察到牙齦卟啉單胞菌、伴放線(xiàn)放線(xiàn)桿菌（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、中間普雷沃氏菌數(shù)量明顯下降，但與僅行SRP組牙周致病菌數(shù)量改變的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)研究[18]除發(fā)現(xiàn)牙周致病菌數(shù)量減少外，還表明給予乳雙歧桿菌60 d后，內(nèi)氏放線(xiàn)菌（Actinomyces naeslundii）、緩癥鏈球菌（Streptococcus mitis）比例較高，紅色復(fù)合體比例下降，提示益生菌治療短期內(nèi)可提高有益共生菌比例，延緩牙周致病菌的再定植。

一些研究[9-10,18]分析了齦溝液中免疫學(xué)指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示：路氏乳桿菌和乳雙歧桿菌對(duì)包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin， IL）-1β、IL-8、IL-10、IL-17等細(xì)胞因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）家族的成員MMP-8和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）-1的分泌水平有影響，益生菌試驗(yàn)組的炎癥介質(zhì)改善情況優(yōu)于對(duì)照組。

綜上可見(jiàn)，益生菌輔助SRP在短期內(nèi)似乎有益。益生菌對(duì)中、深度牙周袋臨床改善更有利，可降低牙周炎疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，這可能因?yàn)橹小⑸疃妊乐艽l下微生物群落與淺度牙周袋之間存在差異[19]。另外，由于益生菌菌株特異性、納入對(duì)象參差不齊、SRP治療效果等差異，加上隨訪(fǎng)時(shí)間普遍較短，尚需更多高標(biāo)準(zhǔn)、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)。

1.2 牙齦炎

本文提及的牙齦炎僅指菌斑性牙齦炎。菌斑性牙齦炎是一種由牙菌斑生物膜積聚而引起的位點(diǎn)特異性疾病，以牙齦紅腫、無(wú)牙周附著喪失為特征。Iniesta等[20]對(duì)系統(tǒng)性健康的牙齦炎患者僅牙面拋光后分組給予路氏乳桿菌或安慰劑含片28 d，4周和8周時(shí)皆未發(fā)現(xiàn)菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)的組間差異，牙齦炎癥程度相似。Sabatini等[21]納入了80例罹患2型糖尿病的牙齦炎患者，僅進(jìn)行口腔衛(wèi)生宣教后隨機(jī)分組再給予路氏乳桿菌或安慰劑含片（30 d），30 d時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組菌斑指數(shù)（12%±3%）和探診出血（15%±2%）改善顯著優(yōu)于對(duì)照組（26%±4%，33%±7%）。上述2項(xiàng)研究結(jié)果存在差異，可能由于納入研究對(duì)象不同，患有糖尿病的牙齦炎患者感染程度相對(duì)較重，提示益生菌可能對(duì)牙齦炎炎癥較重位點(diǎn)的改善效果較好，這與下列研究[22-23]結(jié)果一致。

有研究[23]使用包含了植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）、短乳桿菌（Lactobacillus brevis）和乳酸片球菌（Pediococcus acidilactici）的益生菌含片進(jìn)行試驗(yàn)，在使用專(zhuān)業(yè)機(jī)械去除牙菌斑后，試驗(yàn)組使用益生菌6周時(shí)高牙齦指數(shù)值位點(diǎn)數(shù)較對(duì)照組顯著減少。另有研究[22]顯示，專(zhuān)業(yè)性預(yù)防潔刮治后使用乳雙歧桿菌28 d，未觀察到臨床指標(biāo)改善，但在停止刷牙5 d后，菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)、探診出血改善優(yōu)于對(duì)照組。

牙齦炎可逆且多數(shù)炎癥較輕[24]，機(jī)械治療反應(yīng)性好，加上良好的口腔衛(wèi)生，短期內(nèi)反映的主要是機(jī)械治療效果，益生菌效應(yīng)不明顯。但炎癥較重位點(diǎn)往往齦袋深且齦下微生境復(fù)雜，機(jī)械治療效果有局限性[24-25]，這可能是益生菌在炎癥較重位點(diǎn)具有優(yōu)越性之因，與益生菌在中、深度牙周袋效果表現(xiàn)一致。然而，相關(guān)研究數(shù)量較少，仍需更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以佐證。

1.3 口腔異味

口腔異味是指在呼吸時(shí)呼出令人不愉快的氣味，是牙周炎的伴發(fā)病變之一，清除或減少口腔內(nèi)微生物（特別是牙周致病菌）及其分解產(chǎn)物是改善口腔異味的重要措施。

研究顯示，益生菌可減少口腔異味患者的感官評(píng)分（organoleptic score）。對(duì)僅有主觀口腔異味癥狀的患者給予含或不含路氏乳桿菌的口香糖，14 d后試驗(yàn)組口腔異味癥狀明顯減輕，感官評(píng)分改變具有組間差異，但揮發(fā)性硫化物改變無(wú)差異，提示路氏乳桿菌可能通過(guò)抑制不產(chǎn)揮發(fā)性硫化物的致病菌來(lái)減輕癥狀[26]。有研究[13]應(yīng)用含路氏乳桿菌和唾液乳桿菌的漱口水輔助SRP治療伴口腔異味的慢性牙周炎，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組感官評(píng)分明顯減少。另有研究[27]對(duì)口內(nèi)存在探診深度3～6 mm且探診出血的口腔異味患者給予唾液乳桿菌WB21含片治療，發(fā)現(xiàn)益生菌組揮發(fā)性硫化物及甲基硫醇減少量高于對(duì)照組，試驗(yàn)期間益生菌組平均探診深度、菌斑指數(shù)、探診出血、舌苔評(píng)分的改善更明顯，唾液內(nèi)細(xì)菌總量及具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）數(shù)量下降更多，提示唾液乳桿菌WB21可通過(guò)抑制產(chǎn)揮發(fā)性硫化物致病菌（如具核梭桿菌）發(fā)揮改善口腔異味的作用。

口腔異味多源于舌苔和牙周疾病，也有少數(shù)為非口源性，消化道疾病及其特征細(xì)菌幽門(mén)螺桿菌對(duì)于口腔異味的影響已得到肯定。有研究猜測(cè)，益生菌輔助治療口腔異味可能同時(shí)改善口腔和胃腸道微生物群落，從而提高口腔異味的治療效果。異味化合物產(chǎn)生涉及多種致病菌，而益生菌的益生效應(yīng)具有菌種、菌株特異性，未來(lái)其在口腔異味上的治療策略可能趨向個(gè)性化及多菌種、菌株益生菌的聯(lián)合使用。

1.4 種植體周?chē)膊?/h3>

根據(jù)2017年牙周病學(xué)新分類(lèi)，牙周疾病包括牙周疾病及狀況和種植體周?chē)膊〖盃顩r兩大部分，其中種植體周?chē)膊∮址譃榉N植體周?chē)つぱ缀头N植體周?chē)住?/p>

種植體周?chē)つぱ缀头N植體周?chē)装l(fā)病率可分別高達(dá)65%和47%，由于種植體與牙周軟硬組織結(jié)合的特殊性，其治療效果更難以預(yù)測(cè)，因此種植體周?chē)膊￡P(guān)鍵在于預(yù)防[28]。

Flichy-Fernández等[29]針對(duì)22名種植體周?chē)】怠?2名患種植體周?chē)つぱ椎难芯繉?duì)象進(jìn)行藥物交叉試驗(yàn)，兩組行齦上預(yù)防性潔治后1個(gè)月，接受含路氏乳桿菌含片（30 d）治療，再經(jīng)歷6個(gè)月洗脫期，后服用30 d安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在使用益生菌時(shí)菌斑指數(shù)、出血指數(shù)（bleeding index）、探診深度均得到明顯改善（種植體周黏膜炎組出血指數(shù)除外），且齦溝液中IL-1β、IL-6、IL-8分泌量及齦溝液體積均顯著減少，而安慰劑組未觀察到此類(lèi)變化。

Tada等[30]研究使用抗生素后路氏乳桿菌對(duì)種植體周?chē)椎挠绊懀?0名患者接受口腔衛(wèi)生宣教和齦上潔治后給予阿奇霉素3 d，隨后給予路氏乳桿菌含片或安慰劑6個(gè)月。在整個(gè)試驗(yàn)期間細(xì)菌數(shù)量的變化未有組間差異，第4周和第24周益生菌組探診深度明顯低于抗生素治療后1周的檢測(cè)值，24周時(shí)益生菌組出血指數(shù)明顯低于安慰劑組，且安慰劑組有3位患者探診出血率明顯升高。這提示益生菌可延緩使用阿奇霉素后由于牙周致病菌再定植導(dǎo)致的黏膜炎癥加劇現(xiàn)象。

另有研究對(duì)益生菌的積極效應(yīng)產(chǎn)生質(zhì)疑。在1項(xiàng)納入59名種植體周黏膜炎患者的臨床隨機(jī)對(duì)照研究[31]中，給予患者潔刮治和口腔衛(wèi)生宣教后，試驗(yàn)組同時(shí)接受齦上下局部給予含路氏乳桿菌油劑和口服含片（3個(gè)月），隨訪(fǎng)24周，結(jié)果顯示2組探診深度、探診出血和炎癥介質(zhì)水平在某些檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)得到改善，但無(wú)組間差異，細(xì)菌數(shù)量、種類(lèi)改變與Tada等[30]的微生物結(jié)果一致。

上述研究總體反映出益生菌對(duì)種植體周?chē)つぱ装Y和免疫指標(biāo)具有趨向改善性，但未觀察到微生物指標(biāo)變化，提示益生菌似乎通過(guò)影響宿主反應(yīng)而不是改善微生物群落來(lái)預(yù)防炎癥，但還需大量證據(jù)論證。值得注意的是，F(xiàn)lichy-Fernández等[29]發(fā)現(xiàn)益生菌可以改善健康個(gè)體的臨床參數(shù)，提示其在預(yù)防種植體周?chē)膊》矫娴膽?yīng)用前景。

2 益生菌的作用機(jī)制

益生菌在口腔內(nèi)的作用機(jī)制與在身體其他部位（如胃腸道）的機(jī)制既相似，又有其特殊性。對(duì)益生菌在口腔疾病中的作用機(jī)制的研究仍處于探索階段，以下從牙周疾病角度進(jìn)行簡(jiǎn)單歸納。

2.1 屏障作用[32-33]

1）益生菌通過(guò)降低唾液pH，形成不利于致病菌生存的環(huán)境。如路氏乳桿菌可以產(chǎn)生乳酸和乙酸。2）中和代謝產(chǎn)物，糞腸球菌WB2000的代謝產(chǎn)物可中和甲基硫醇。3）另一種可能的作用是增強(qiáng)牙齦上皮屏障。

2.2 抑制牙周致病菌[9,32,34-36]

益生菌可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)及結(jié)合位點(diǎn)排斥牙周致病菌，可產(chǎn)生有機(jī)酸、過(guò)氧化氫、細(xì)菌素及細(xì)菌素樣抑制物質(zhì)抑制致病菌。路氏乳桿菌DSM 17938可產(chǎn)生具有抗菌性能的表面活性物質(zhì)，移除關(guān)鍵性黏附蛋白gp340而抑制致病菌黏附，產(chǎn)生的乳酸可通過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜并改變細(xì)胞質(zhì)，在甘油存在下可產(chǎn)生細(xì)菌素引起致病菌的氧化應(yīng)激作用。路氏乳桿菌ATCC PTA 5289可產(chǎn)生過(guò)氧化氫。

2.3 宿主免疫炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)[6,32,36-38]

益生菌可調(diào)節(jié)固有和特異性免疫炎癥反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞的數(shù)量，并與免疫相關(guān)細(xì)胞（如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）相互作用，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)，使促炎介質(zhì)（如IL-1β、IL-6、TNF-α、前列腺素E2等）水平下降，抗炎介質(zhì)（如IL-10）水平升高。

體外研究表明，路氏乳桿菌ATCC PTA 5289主要通過(guò)降低炎癥反應(yīng)（如下調(diào)TNF-α水平）發(fā)揮作用。路氏乳桿菌ATCC PTA 5289與路氏乳桿菌DSM 17938的混合產(chǎn)品（即ProDentis）在定植的情況下可提高唾液免疫球蛋白A的濃度，還發(fā)現(xiàn)其在不影響人成纖維細(xì)胞活性的情況下可改善IL-1β刺激下人成纖維細(xì)胞的急性炎癥反應(yīng)。

2.4 益生菌定植[20,32,39]

對(duì)于益生菌在口腔發(fā)揮益生作用是否依賴(lài)于定植，仍存在爭(zhēng)議。不少研究表明，益生菌的定植僅部分存在，定植時(shí)間依賴(lài)于益生菌的應(yīng)用時(shí)間；對(duì)未檢測(cè)到益生菌定植的對(duì)象，也觀察到臨床等指標(biāo)的改善。同時(shí)有研究表明，益生菌的定植不是其發(fā)揮作用的必要條件，益生菌的保護(hù)效應(yīng)至少部分是其自身DNA介導(dǎo)的，不依賴(lài)代謝和定植能力。

3 益生菌臨床產(chǎn)品介紹

目前作為臨床藥物使用的益生菌主要應(yīng)用在胃腸道方面，應(yīng)用到口腔的益生菌藥物仍很匱乏。ProDentis（BioGaia公司，瑞典）是一種由1×108集落形成單位（colony forming unit，CFU）路氏乳桿菌DSM 17938和1×108CFU路氏乳桿菌ATCC PTA 5289組成的口腔益生菌產(chǎn)品。本文涉及的臨床研究多數(shù)使用ProDentis，因此以下對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

ProDentis包含的2種菌株分別來(lái)源于健康婦女的母乳和1位口腔衛(wèi)生狀況不佳但無(wú)齲病、無(wú)牙周病的健康婦女的唾液。臨床應(yīng)用ProDentis的相關(guān)研究[8-11,26,29-31]顯示，ProDentis輔助治療牙周相關(guān)疾病，可改善臨床指標(biāo)（如探診出血、菌斑指數(shù)、臨床附著水平），改善齦下微生態(tài)，使致病菌（如牙齦卟啉單胞菌、伴放線(xiàn)放線(xiàn)桿菌等）減少、共生菌增加，調(diào)節(jié)宿主免疫炎癥反應(yīng)。然而，也有少數(shù)研究[12-13]得出非積極的結(jié)果，表明ProDentis輔助治療牙周炎僅對(duì)中、深度牙周袋改善效果顯著。2項(xiàng)Meta分析[14-15]支持ProDentis短期內(nèi)可提高牙周炎患者的臨床附著水平。目前，Pro-Dentis已在意大利、日本、中國(guó)香港地區(qū)等上市，有含片、口香糖或滴劑等形式，可供患者局部或全身使用。

4 結(jié)語(yǔ)

針對(duì)益生菌在牙周相關(guān)疾病中的作用的研究雖已取得一定成果，但現(xiàn)有研究對(duì)益生菌菌種及菌株、劑型、濃度、給藥時(shí)間、研究對(duì)象選擇與預(yù)處理等都沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化，目前對(duì)其作用機(jī)制了解尚不充分，臨床產(chǎn)品應(yīng)用局限。對(duì)益生菌安全性問(wèn)題的研究較少，有研究[40]表明益生菌可能引起全身感染，刺激免疫系統(tǒng)，干擾新陳代謝，參與基因轉(zhuǎn)移。未來(lái)益生菌研究應(yīng)兼顧其臨床效應(yīng)和安全性。