竇常偉，張成武

（浙江省人民醫(yī)院/杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院 肝膽胰外科/微創(chuàng)外科，浙江 杭州 310014）

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居消化系統(tǒng)腫瘤第6位[1]。膽囊癌癥狀隱匿，早期診斷率低，相當(dāng)比例患者初次診斷時(shí)已處于中晚期；同時(shí)，膽囊癌惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生脈管及組織浸潤(rùn)；因此，膽囊癌患者總體預(yù)后極差，中晚期膽囊癌患者5年總體生存率僅5%～10%[2-3]。目前，根治性手術(shù)切除依然是膽囊癌唯一有效的治療手段。

盡管腹腔鏡根治性手術(shù)在胃癌、肝癌及結(jié)直腸癌等腹腔腫瘤中已廣泛應(yīng)用[4-6]，其在膽囊癌中的應(yīng)用依然有限。腹腔鏡手術(shù)曾一度被認(rèn)為禁用于膽囊癌的外科治療。近年來(lái)，隨著腹腔鏡手術(shù)技術(shù)及設(shè)備不斷進(jìn)步，越來(lái)越多的外科中心開(kāi)始探索腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)。本文基于文獻(xiàn)進(jìn)展及本中心近年的探索經(jīng)驗(yàn)，淺談腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及相關(guān)熱點(diǎn)問(wèn)題。

1 腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

早期腹腔鏡手術(shù)被認(rèn)為禁用于膽囊癌患者的主要原因包括：腹腔鏡手術(shù)操作過(guò)程中可能導(dǎo)致膽囊破損、膽汁滲漏，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在腹腔種植轉(zhuǎn)移；腹腔鏡CO2氣腹的氣化作用及“煙囪”效應(yīng)會(huì)增加腫瘤細(xì)胞腹腔種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；切除膽囊標(biāo)本在取出過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致腹壁及Trocar孔種植。上述擔(dān)憂多來(lái)源于較早時(shí)期發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[7]。近年來(lái)的研究數(shù)據(jù)顯示：術(shù)中精細(xì)操作避免膽囊破裂及膽汁滲漏、術(shù)中嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)瘤操作及標(biāo)本取物袋的應(yīng)用，能夠顯著降低腹腔鏡膽囊癌手術(shù)后腹腔轉(zhuǎn)移、腹壁Trocar種植轉(zhuǎn)移的概率[8-9]。與此一致的是，我科對(duì)既往腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)患者進(jìn)行回顧性分析，無(wú)一例患者出現(xiàn)腹壁Trocar孔種植轉(zhuǎn)移[10]。另一方面，腹腔鏡下能否安全高質(zhì)量完成膽囊癌根治術(shù)所需切除清掃范圍以及可能需要進(jìn)行的膽腸重建，也是早期腹腔鏡技術(shù)較少應(yīng)用于膽囊癌的重要原因之一。然而，隨著腹腔鏡肝臟切除術(shù)、腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)的廣泛開(kāi)展，外科醫(yī)師已能夠在腹腔鏡下熟練完成膽囊癌根治術(shù)所需的肝臟切除及膽腸重建等關(guān)鍵技術(shù)。關(guān)于淋巴結(jié)清掃的徹底性，腹腔鏡膽囊癌手術(shù)的淋巴結(jié)清掃難度并不高于胃癌、胰腺癌等疾病。Itano O等[11]的研究結(jié)果表明，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)相比淋巴結(jié)清掃數(shù)量并無(wú)差異，這與我科的回顧性研究數(shù)據(jù)一致。因此，單純從手術(shù)技術(shù)而言，腹腔鏡技術(shù)現(xiàn)已經(jīng)能夠達(dá)到膽囊癌根治術(shù)的手術(shù)要求。

除腫瘤種植轉(zhuǎn)移及手術(shù)技術(shù)方面的擔(dān)憂，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)究竟能否為患者帶來(lái)臨床獲益尤其是對(duì)術(shù)后生存期的影響一直是外科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。日本外科醫(yī)師Ouchi K等[12]在2002年通過(guò)對(duì)498例行腹腔鏡膽囊切除的膽囊癌患者進(jìn)行回顧性問(wèn)卷調(diào)查分析后發(fā)現(xiàn)，接受腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的膽囊癌患者與接受傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)的患者在5年生存期方面無(wú)明顯差異，尤其是對(duì)于T1及T2期的膽囊癌患者。另一項(xiàng)臺(tái)灣長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院回顧性分析研究結(jié)果顯示，對(duì)于Tis～T2期的膽囊癌，腹腔鏡手術(shù)組患者的5年生存率為85.7%，開(kāi)腹手術(shù)組患者的5年生存率為85.2%，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。日本外科醫(yī)師對(duì)11例T1b及T2期膽囊癌患者進(jìn)行回顧性分析，所有患者均接受腹腔鏡膽囊癌根治性切除（膽囊及膽囊床肝臟組織切除，肝胃及肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃），結(jié)果顯示：T1b組患者5年生存率可達(dá)100%，而T2組患者5年生存率可達(dá)83.3%，取得不遜于開(kāi)腹手術(shù)的臨床預(yù)后[14]。這些研究數(shù)據(jù)表明：對(duì)于早期膽囊癌，腹腔鏡膽囊癌手術(shù)可取得與開(kāi)腹手術(shù)相近的臨床預(yù)后。近年來(lái)，關(guān)于腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)與開(kāi)腹膽囊癌根治術(shù)的對(duì)照研究逐漸增加；在納入病例方面，已不局限于早期膽囊癌患者。Agarwal AK等[8]通過(guò)對(duì)24例接受腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)（含11例IIIA及IIIB期膽囊癌）的患者與46例特征匹配的接受開(kāi)腹手術(shù)的患者（含31例IIIA及IIIB期膽囊癌）進(jìn)行對(duì)比分析，腹腔鏡膽囊根治術(shù)在術(shù)中淋巴結(jié)獲得數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后病死率等指標(biāo)與開(kāi)腹手術(shù)類似，在術(shù)中出血量方面甚至優(yōu)于開(kāi)腹手術(shù)。與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)一些學(xué)者的研究數(shù)據(jù)顯示：腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)在術(shù)中出血、術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率等指標(biāo)優(yōu)于開(kāi)腹膽囊癌根治術(shù)[15]。近期，我科通過(guò)對(duì)既往接受膽囊癌根治性切除的患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)在術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)、術(shù)中出血、術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率等指標(biāo)可達(dá)到與開(kāi)腹手術(shù)組相似水平，而在術(shù)中出血、術(shù)后住院時(shí)間以及1年生存率方面表現(xiàn)出優(yōu)于開(kāi)腹膽囊癌根治術(shù)的趨勢(shì)；進(jìn)一步亞組分析顯示，對(duì)于T3期或TNM III期及IV期的膽囊癌患者，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)同樣取得與開(kāi)腹手術(shù)相近的臨床效果[10]。然而，2017年一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：腹腔鏡手術(shù)預(yù)后與膽囊癌患者術(shù)后90 d病死率升高具有相關(guān)性[16]。因此，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)是否能夠給患者帶來(lái)臨床獲益，尤其是對(duì)中晚期膽囊癌患者預(yù)后的影響，目前仍存爭(zhēng)議。雖然近年來(lái)多數(shù)已發(fā)表的研究結(jié)果均提示腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)可取得令人滿意的臨床數(shù)據(jù)，但是考慮到上述研究均為回顧性分析，對(duì)這些研究結(jié)果解讀需充分考慮回顧性研究的局限性（患者選擇偏倚、發(fā)表偏倚以及無(wú)法明確因果關(guān)系等缺點(diǎn)）。腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的安全性、有效性以及對(duì)患者預(yù)后的影響，目前仍缺少更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，亟需進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

2 腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的相關(guān)熱點(diǎn)問(wèn)題

相較于開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)具有術(shù)中解剖更清晰、手術(shù)切口小而美觀、術(shù)后快速康復(fù)等優(yōu)勢(shì)。隨著腹腔鏡手術(shù)技術(shù)及設(shè)備的不斷進(jìn)步發(fā)展，越來(lái)越多具有豐富腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的外科中心嘗試開(kāi)展腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)?；谖铱平陙?lái)開(kāi)展腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的臨床經(jīng)驗(yàn)，下文對(duì)該手術(shù)的相關(guān)熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行分析及討論。

2.1 重視術(shù)前診斷及評(píng)估

無(wú)論是傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)，對(duì)膽囊癌患者進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前診斷及全面評(píng)估是制定合理手術(shù)計(jì)劃，提高根治性切除手術(shù)效果，改善預(yù)后的重要基礎(chǔ)。 對(duì)于術(shù)前疑似膽囊癌的膽囊占位性病變或早期膽囊癌，術(shù)前常規(guī)行增強(qiáng)CT評(píng)估膽囊病灶的強(qiáng)化特點(diǎn)、病變深度和范圍。早期膽囊癌術(shù)前增強(qiáng)CT診斷的靈敏度及特異度約為70%和80%[17-18]。高分辨率超聲及MRCP的應(yīng)用對(duì)鑒別膽囊其他良性病變具有一定價(jià)值。除術(shù)前影像學(xué)檢查手術(shù)，術(shù)前需提高對(duì)高危膽囊癌患者的識(shí)別能力。臨床上高危膽囊癌患者包括：（1）高齡膽囊結(jié)石患者，尤其是70歲以上的女性患者；（2）存在膽囊結(jié)石及膽囊炎病史10年及以上的患者；（3）充滿型膽囊結(jié)石；（4）膽囊壁存在鈣化或瓷化膽囊患者；（5）膽囊壁顯著增厚或膽囊萎縮者；（6）膽囊息肉直徑超過(guò)1 cm；（7）術(shù)前存在膽胰管合流異常者；（8）術(shù)前血清學(xué)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物CEA及CA19-9顯著增高者。對(duì)于上述高?；颊?，即使術(shù)前檢查未見(jiàn)明確膽囊癌變證據(jù)，腹腔鏡手術(shù)中仍需高度警惕潛在惡變可能，需精細(xì)操作，避免切破膽囊和膽汁滲漏，膽囊標(biāo)本取出過(guò)程中需注意切口保護(hù)，及時(shí)送術(shù)中冰凍病理檢查。對(duì)于中晚期膽囊癌，術(shù)前需利用增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI評(píng)估膽囊癌變的深度及范圍，明確是否存在肝臟浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、肝門(mén)部膽管及血管受累情況；同時(shí)，借助上述影像學(xué)手段可術(shù)前判斷患者是否存在膽管及血管變異，并進(jìn)行肝臟體積測(cè)算；此外，基于術(shù)前影像學(xué)檢查，部分患者可利用3D重建及3D打印技術(shù)，更加直觀展現(xiàn)病灶的位置及局部脈管解剖，從而制定更加適宜的手術(shù)方案及手術(shù)路徑[19]。

2.2 腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的切除及淋巴結(jié)清掃范圍

目前，膽囊癌根治術(shù)的切除及淋巴結(jié)清掃范圍主要基于膽囊癌的T分期或TNM分期。腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的切除范圍與開(kāi)腹手術(shù)相同，無(wú)任何理由因選擇腹腔鏡手術(shù)而降低手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。如術(shù)者在腹腔鏡下無(wú)法完成相應(yīng)的切除及淋巴結(jié)清掃，應(yīng)及時(shí)選擇開(kāi)腹手術(shù)，確保每例膽囊癌均能達(dá)到規(guī)定的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)Tis期及T1a期膽囊癌，我科常規(guī)行單純膽囊切除術(shù)，不進(jìn)行膽囊床周圍肝臟組織切除及淋巴結(jié)清掃。然而，近期也有學(xué)者認(rèn)為有必要對(duì)T1a期膽囊癌病例行肝門(mén)部及肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃[20]，具體臨床獲益有待進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)T1b期膽囊癌，近16%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[21]，我科常規(guī)行膽囊連同肝楔形整塊切除（距膽囊床2 cm以上）和N1站的淋巴結(jié)清掃（肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)No.12+肝總動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)No.8）。對(duì)T2期膽囊癌，我科常規(guī)進(jìn)行膽囊聯(lián)合肝楔形整塊切除（距膽囊床2 cm以上）以及N1站的淋巴結(jié)清掃。然而，對(duì)T2期膽囊癌，相較于肝楔形切除，部分學(xué)者更推崇肝臟S4b+S5段切除[22]。兩種肝切除方式的優(yōu)劣，目前仍存爭(zhēng)議[23-24]，仍需更高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)支持。此外，AJCC第8版分期系統(tǒng)將T2期膽囊癌進(jìn)一步細(xì)分為T(mén)2a和T2b，分別對(duì)應(yīng)腹膜側(cè)和肝臟側(cè)膽囊癌。對(duì)T2a期膽囊癌，近來(lái)部分學(xué)者認(rèn)為無(wú)需行肝臟組織的切除，5年生存率仍可達(dá)76%[25]。對(duì)T3期膽囊癌，需行膽囊聯(lián)合肝臟S4b+S5段整塊切除以及N2站的淋巴結(jié)清掃（肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)No.12+腹腔動(dòng)脈右側(cè)淋巴結(jié)No.8、9+胰頭后淋巴結(jié)No.13+腸系膜上動(dòng)脈旁No.14）。同時(shí)，術(shù)中常規(guī)進(jìn)行腹腔鏡超聲探查，評(píng)估肝臟側(cè)受累范圍、有無(wú)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶、膽囊三角是否受累，必要時(shí)行右半肝或右三肝切除術(shù)。術(shù)中根據(jù)膽囊管切緣的病理結(jié)果決定是否需進(jìn)行肝外膽管切除及膽腸重建。對(duì)于合并相鄰臟器受累的患者，需進(jìn)一步行聯(lián)合受累臟器切除的擴(kuò)大根治術(shù)，包括肝胰十二指腸切除術(shù)等。對(duì)T4期膽囊癌，腫瘤侵犯門(mén)靜脈主干、肝動(dòng)脈或侵犯2個(gè)及2個(gè)以上的肝外器官或結(jié)構(gòu)，外科手術(shù)的治療價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。如患者一般情況良好，術(shù)前及術(shù)中可排除其他臟器轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且有望達(dá)到R0切除，可考慮行擴(kuò)大根治性切除術(shù)（包括肝外膽道切除、擴(kuò)大右半肝或右三肝切除、門(mén)靜脈切除重建、右半結(jié)腸切除、肝胰十二指腸切除及N2淋巴結(jié)清掃等）。由于切除范圍大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)中需血管重建可能性高，不建議對(duì)該期患者行腹腔鏡手術(shù)。

2.3 術(shù)后意外膽囊癌的處理

膽囊癌切除術(shù)后意外膽囊癌的發(fā)生率約為0.19%～3.30%[26]。隨著腹腔鏡膽囊切除術(shù)越來(lái)越廣泛地開(kāi)展，術(shù)中意外膽囊癌的出現(xiàn)頻率逐漸增加。術(shù)后診斷的膽囊癌是否需再次手術(shù)需嚴(yán)格根據(jù)病理報(bào)告結(jié)果。對(duì)Tis期及T1a期膽囊癌，目前通常認(rèn)為該組患者無(wú)須進(jìn)一步手術(shù)。對(duì)于T1b及以上分期的膽囊癌，常需再次手術(shù)切除肝臟組織及淋巴結(jié)清掃。由于該類患者的病例數(shù)有限，再次手術(shù)是否可選用腹腔鏡手術(shù)目前仍無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于擔(dān)憂術(shù)后膽囊手術(shù)區(qū)域粘連及纖維化，外科醫(yī)師傾向于選擇開(kāi)腹手術(shù)。近年來(lái)，部分外科醫(yī)師也開(kāi)始嘗試腹腔鏡再次手術(shù)[27]。目前，對(duì)該類患者，我科常規(guī)選擇腹腔鏡手術(shù)進(jìn)一步切除肝臟組織及淋巴結(jié)清掃。腹腔鏡再次手術(shù)中肝臟組織切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍嚴(yán)格依據(jù)病理報(bào)告中TNM分期情況決定。如術(shù)中存在嚴(yán)重腹腔粘連，則選擇中轉(zhuǎn)開(kāi)腹手術(shù)。在再次手術(shù)時(shí)機(jī)方面，外科醫(yī)師尚未有明確共識(shí)達(dá)成。早期行再次手術(shù)存在術(shù)區(qū)粘連增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及難度的可能，但可降低膽囊癌復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；如再次手術(shù)時(shí)機(jī)過(guò)晚，膽囊癌存在進(jìn)展轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致再次手術(shù)治療效果下降甚至喪失手術(shù)機(jī)會(huì)等風(fēng)險(xiǎn)。2017年的一項(xiàng)回顧性研究將207例術(shù)后意外膽囊癌患者根據(jù)再次手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)術(shù)后4～8周行再次手術(shù)的意外膽囊癌亞組的總體預(yù)后較好[28]。根據(jù)我科經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于術(shù)后意外膽囊癌，在排除手術(shù)禁忌后且患者可耐受的前提下，常規(guī)在術(shù)后2周至1個(gè)月內(nèi)行再次手術(shù)，絕大部分膽囊切除術(shù)在該時(shí)期的腹腔粘連能夠在腹腔鏡下安全有效的進(jìn)行分離和松解，并未對(duì)進(jìn)一步肝臟切除及淋巴結(jié)清掃產(chǎn)生明顯影響。然而，目前意外膽囊癌再次手術(shù)的手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式及其對(duì)患者預(yù)后的影響仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3 未來(lái)開(kāi)展腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的展望

隨著腹腔鏡技術(shù)的日益普及和進(jìn)步，未來(lái)將有更多的外科中心嘗試腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)。如上文所述，相較于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)具有腹部切口較小，加速術(shù)后康復(fù)等固有優(yōu)勢(shì)，并且在淋巴結(jié)清掃、術(shù)中出血、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及短期預(yù)后等方面已經(jīng)展現(xiàn)出不劣于甚至優(yōu)于開(kāi)腹膽囊癌根治術(shù)的潛力。但腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)究竟能否改善患者長(zhǎng)期預(yù)后，仍需高質(zhì)量前瞻性的大宗病例的臨床研究加以論證，這也是決定腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)能否廣泛開(kāi)展的決定因素。

隨著術(shù)前影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，術(shù)前3D重建以及3D打印技術(shù)的應(yīng)用推廣，外科醫(yī)師對(duì)膽囊癌的術(shù)前診斷及術(shù)前評(píng)估將更加準(zhǔn)確、細(xì)致及完善，這將為提高腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的手術(shù)質(zhì)量奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。同時(shí)，隨著腹腔鏡手術(shù)在肝臟、胃腸道以及胰

腺腫瘤中的廣泛應(yīng)用，外科醫(yī)師將更加熟練掌握腹腔鏡下肝臟切除、淋巴結(jié)清掃及膽腸重建等手術(shù)技術(shù)及無(wú)瘤操作原則，這是開(kāi)展腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的重要技術(shù)支撐。此外，外科醫(yī)師需及時(shí)掌握術(shù)中熒光導(dǎo)航、術(shù)中超聲等最新技術(shù)手段，合理運(yùn)用不斷改良的腹腔鏡手術(shù)器械，從而更加高效安全地開(kāi)展腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)。最后，除了在手術(shù)技術(shù)方面不斷追求和探索，需高度重視膽囊癌的輔助治療，提高膽囊癌患者術(shù)后的綜合管理水平，這是改善膽囊癌患者長(zhǎng)期預(yù)后的重要因素。只有這樣，外科醫(yī)師才能最大程度發(fā)揮腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)的治療效果和潛力，從而準(zhǔn)確評(píng)估腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)相較于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)是否能為患者帶來(lái)臨床獲益，進(jìn)而提高膽囊癌患者的預(yù)后和膽囊癌的治療水平。