劉迎飛 魏子白 楊長青

胃食管反流病(GERD)是指胃內(nèi)容物反流至食管引起的以反酸、燒心為典型癥狀的疾病，分為非糜爛性反流病(NERD)、反流性食管炎(RE)和Barrett食管(BE)。功能性消化不良(FD)是指不明原因引起的以上腹部不適、疼痛和上腹脹為主要癥狀，伴有早飽、食欲不振、惡心或嘔吐等癥狀的疾病，根據(jù)羅馬Ⅳ標準分為上腹痛綜合征(EPS)、餐后不適綜合征(PDS)兩個亞型。GERD和FD均為消化系統(tǒng)的常見病，有文獻報道兩者常重疊發(fā)病，重疊發(fā)病的患者的癥狀更加嚴重，降低了患者的生活質(zhì)量并加重了經(jīng)濟負擔[1]。近年來國外對GERD和FD重疊癥的研究較多，但國內(nèi)的研究相對較少。GERD和FD可能有相似的危險因素及發(fā)病機制。本文就GERD重疊FD的流行病學(xué)、危險因素及可能的發(fā)病機制作一綜述。

1 流行病學(xué)調(diào)查

國外有較多關(guān)于GERD重疊FD方面的流行病學(xué)資料。美國的一項網(wǎng)絡(luò)問卷調(diào)查顯示GERD重疊FD的發(fā)病率達71.3%，提示兩者重疊不是偶然，可能有某種聯(lián)系[2]。有研究表明GERD與FD常重疊發(fā)病，NERD重疊FD的發(fā)病率明顯高于RE重疊FD的發(fā)病率，其中EPS型FD的重疊率更高，說明兩種疾病之間存在某種聯(lián)系，可能與疾病分型有關(guān)[3]。有研究顯示GERD重疊FD的男、女性患者比例為1∶1.28，男、女性的重疊癥發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示性別因素對于兩者重疊發(fā)病無影響[4]。國內(nèi)研究表明GERD重疊FD的發(fā)病率為36.73%，其中NERD重疊FD者占43.0%，而RE重疊FD者占23.4%[5]。但該研究采用的是較早的羅馬Ⅱ標準。國內(nèi)外GERD與FD重疊發(fā)病率的差異可能與診斷標準、飲食習(xí)慣、種族等的差異有關(guān)。

2 危險因素

研究表明精神心理因素(焦慮、抑郁)、高脂血癥、腸易激綜合征與GERD重疊FD有明顯的相關(guān)性[6]。研究發(fā)現(xiàn)重疊癥的發(fā)生與吸煙有關(guān)，且發(fā)病率與吸煙的量呈正相關(guān)[4]。但戒煙能否降低重疊癥的發(fā)病率還有待研究。另有研究表明重疊癥的發(fā)生可能與體質(zhì)指數(shù)(BMI)、飲酒、哮喘有一定的相關(guān)性。研究顯示GERD和 FD患者的腹部癥狀與白天嗜睡有顯著的相關(guān)性[7]。研究發(fā)現(xiàn)與單一功能性胃腸道疾病相比，多種功能性胃腸道疾病相互重疊(腸易激綜合征、功能性便秘、FD、GERD)與白天嗜睡有更強的相關(guān)性[8]。另有研究顯示夜間睡眠不足可導(dǎo)致食管對酸反流敏感度升高[9]。由此推測睡眠障礙與重疊癥的發(fā)生相關(guān)，其機制可能與睡眠紊亂導(dǎo)致內(nèi)臟敏感度升高有關(guān)，但具體機制有待研究。

3 發(fā)病機制

3.1 內(nèi)臟高敏感

3.1.1 5-羥色胺及其受體 5-羥色胺(5-HT)是腦腸循環(huán)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要位于消化道內(nèi)，與胃腸道的運動、分泌及內(nèi)臟感覺密切相關(guān)。5-HT及其受體與食管高敏感度密切相關(guān)。動物研究顯示GERD大鼠模型中，RE組的5-HT水平較對照組和NERD組升高，而5-HT受體水平較兩組顯著下降[10]。有研究發(fā)現(xiàn)RE和NERD患者的食管細胞間隙均增大，并且兩者的基線阻抗下降，故對酸反流的敏感度較高[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)5-HT可通過調(diào)節(jié)食管上皮中緊密連接蛋白水平從而破壞食管鱗狀上皮的屏障功能[12]。5-HT水平升高可降低食管黏膜的屏障功能，5-HT受體水平下降能減弱食管的蠕動功能。有研究發(fā)現(xiàn)5-HT受體激動劑普蘆卡必利可增強無效食管動力(IEM)患者的繼發(fā)性食管蠕動[13]。

動物實驗表明，與對照組相比，經(jīng)序貫應(yīng)激誘導(dǎo)的FD大鼠的海馬和胃底部5-HT受體減少，胃排空率顯著下降[14]。研究發(fā)現(xiàn)5-HT4受體激動劑不僅能改善食管蠕動，也能增強胃功能。5-HT4受體激動劑普蘆卡必利可增強健康志愿者的食管蠕動，減少食管酸暴露時間，促進胃排空[15]。5-HT受體激動劑枸櫞酸莫沙必利可改變健康志愿者進餐前后的胃容量，調(diào)節(jié)胃容受功能，與安慰劑組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[16]。

綜上所述，GERD與FD患者均存在5-HT受體減少，提示其在GERD和FD的病理生理過程中起著重要作用，這可能是兩者重疊發(fā)病的機制之一。

3.1.2 瞬時受體電位香草酸亞型1 瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)屬于瞬時受體電位通道家族，廣泛表達于中樞和外周神經(jīng)，可被辣椒素及其類似物激活產(chǎn)生灼痛感。TRPV1能引起GERD患者食管黏膜損傷，增高食管黏膜的通透性，導(dǎo)致食管黏膜敏感度升高。研究顯示GERD患者食管組織中TRPV1及其mRNA水平明顯升高，盡管其他標志物如膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、白細胞介素-8(IL-8)等表達水平也升高，但TRPV1與反流癥狀明顯相關(guān)，并與食管黏膜的炎性反應(yīng)程度有關(guān)[17]。研究表明NERD小鼠食管黏膜內(nèi)TRPV1過度表達，并發(fā)現(xiàn)酸性環(huán)境中跨上皮電阻明顯下降，食管黏膜的通透性增高[18]。TRPV1與食管黏膜炎性反應(yīng)有關(guān)，能降低食管對疼痛的耐受度。研究發(fā)現(xiàn) TRPV1受體拮抗劑可顯著提高食管的熱疼痛閾值[19]。

有研究顯示FD患者胃組織中TRPV1和TRPV2水平明顯升高，與對照組的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[20]。有研究采用TPRV1受體激動劑辣椒素膠囊誘導(dǎo)的胃痛模型研究34例FD患者和42名健康對照者的內(nèi)臟痛敏感度，發(fā)現(xiàn)FD患者達到中度疼痛所需的辣椒素中位劑量為0.5 mg，對照組為1 mg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在相同的劑量下FD患者的疼痛強度更高[21]。攝入少量的辣椒素可誘發(fā)FD患者的上腹部癥狀，但長期攝入可減輕相關(guān)癥狀。有研究分析攝入辣椒素(0.5 mg/d)或安慰劑1周對健康志愿者的影響，結(jié)果顯示攝入辣椒素早期可引起上腹部疼痛，隨著時間的延長，癥狀不斷減輕，其機制可能是辣椒素反復(fù)作用于TRPV1受體產(chǎn)生的脫敏作用[22]。

綜上所述，GERD與FD患者組織中TRPV1水平均升高，對相關(guān)刺激更敏感，TRPV1可能是兩者重疊發(fā)病的機制之一。

3.2 胃腸道動力障礙

GERD和FD患者均存在胃腸道動力障礙。食管下括約肌功能障礙是GERD主要發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)，向健康受試者食管內(nèi)注酸可引起一過性食管下括約肌松弛次數(shù)顯著增加[23]。胃排空延遲、胃容量下降可引起食管下括約肌松弛次數(shù)增加，導(dǎo)致胃內(nèi)容物反流入食管，超過食管本身的清除能力將會致病。有研究顯示GERD患者中有47%存在胃排空延遲，且胃排空延遲、胃容量下降與一過性食管下括約肌松弛有關(guān)[24-25]。

FD癥狀與胃容量降低、胃排空延遲密切相關(guān)。研究顯示進食能加重FD患者的疼痛、飽脹、腹脹、燒心等癥狀，以餐后飽脹感最為明顯，餐后飽脹感與胃排空時間呈正相關(guān)[26-27]。另有研究觀察了120例FD患者飲水期間及之后的胃容量與胃排空情況，發(fā)現(xiàn)FD組飲水400 mL時出現(xiàn)胃部感覺異常，飲水1 000 mL時出現(xiàn)胃容量受損，飲水5 min后出現(xiàn)胃排空延遲，與健康對照組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)[28]。

綜上所述，GERD與FD患者均存在胃容量受損和胃排空延遲，因此胃腸道動力障礙可能是GERD和FD重疊發(fā)病的機制之一。

3.3 其他因素

3.3.1 精神心理因素 精神心理因素與GERD和FD的發(fā)生及患者生活質(zhì)量的下降密切相關(guān)。研究表明NERD組和RE組的焦慮及抑郁程度均高于對照組，NERD組更為顯著，伴有焦慮及抑郁的GERD患者的消化道癥狀更嚴重，生活質(zhì)量更差[29-30]。有研究將有情緒障礙的NERD患者分為3組，分別給予藥物治療、心理治療及聯(lián)合治療，并行胃食管反流病量表(Gerd Q)、漢密爾頓抑郁和焦慮量表、SF-36生活質(zhì)量量表評估，結(jié)果3組的癥狀均減輕，患者的生活質(zhì)量改善，聯(lián)合治療組的療效最佳[31]。另有臨床研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用阿米替林和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療可顯著改善GERD患者的消化道癥狀以及心理健康[32]。

研究顯示FD患者合并焦慮、抑郁的比例高于正常人群，F(xiàn)D合并焦慮、抑郁患者的生活質(zhì)量更差[33-34]。有研究將292例FD患者隨機分為3組，分別給予阿米替林50 mg、依他普侖10 mg和安慰劑治療12周，結(jié)果顯示抗抑郁藥可減輕FD癥狀，阿米替林的療效較好[35]。

上述研究表明精神心理因素與GERD及FD的發(fā)生密切相關(guān)，精神心理因素可能是兩者重疊發(fā)病的機制之一。

3.3.2 睡眠障礙 GERD和FD患者常伴有睡眠障礙，睡眠障礙可加重患者的臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)社區(qū)人群中睡眠障礙與消化道癥狀如腹痛、反酸、腹脹及噯氣有關(guān)[36]。研究顯示GERD患者的睡眠障礙發(fā)生率高于非GERD者，且有睡眠障礙的GERD患者與非GERD者相比更易出現(xiàn)白天嗜睡，生活質(zhì)量也更差[37]。在FD患者中也有相似的發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)與非難治性FD患者相比，難治性FD患者的胃腸道癥狀和睡眠障礙更嚴重，且睡眠障礙可能是癥狀加重的原因[38]。有研究應(yīng)用尼扎替丁治療FD合并睡眠障礙患者，并評估其睡眠質(zhì)量及胃腸動力變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)尼扎替丁治療后患者的反流癥狀、胃排空情況及睡眠障礙均有明顯改善[39]。

胃腸道疾病與睡眠障礙常相互影響。夜間機體處于睡眠狀態(tài)時，食管蠕動次數(shù)減少，胃排空頻率下降，可導(dǎo)致酸清除時間延長，因此多數(shù)GERD患者有夜間酸反流癥狀，而這些癥狀可影響患者的睡眠，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降和時間縮短。反之，睡眠障礙也會導(dǎo)致胃腸道癥狀加重。有研究顯示84%GERD患者的睡眠障礙與夜間酸反流有關(guān)，以典型的仰臥位酸反流癥狀為主，經(jīng)PPI治療后，超過75%患者的睡眠障礙得到改善，反流癥狀明顯緩解[40]。上述研究表明睡眠障礙與GERD及FD的關(guān)系密切，可能是重疊癥的發(fā)生機制之一。

4 結(jié)語

綜上所述，GERD與FD之間有著密切的聯(lián)系，國內(nèi)外眾多學(xué)者對其進行了積極的探索，多數(shù)學(xué)者認為GERD和FD重疊癥的發(fā)生與兩者具有相同的危險因素、發(fā)病機制等有關(guān)，但具體機制目前尚不清楚。重疊癥患者的臨床癥狀更嚴重，生活質(zhì)量更差，因此明確重疊癥的發(fā)病機制，有助于制定有效的治療策略，改善患者的生活質(zhì)量。