郭悅承 陸倫根

肝星狀細(xì)胞(HSC)存在于Disse腔中，含有多個富含視黃醇的脂滴，對于慢性肝病的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。來自受損上皮細(xì)胞、腸道菌群失調(diào)、組織微環(huán)境失衡、免疫和全身代謝失調(diào)以及肝炎病毒產(chǎn)物的旁分泌信號促使HSC活化，使其成為分泌基質(zhì)蛋白的肌成纖維細(xì)胞，參與肝臟炎性反應(yīng)及再生的進(jìn)程[1]，促進(jìn)肝纖維化、肝細(xì)胞癌(HCC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)生、發(fā)展。

視黃醇可調(diào)節(jié)體內(nèi)多種細(xì)胞活動，如細(xì)胞的增殖、分化及腫瘤的發(fā)生等[2]。視黃醇代謝與肝臟密切相關(guān)，肝臟不僅控制著視黃醇的儲存和代謝，也是許多類視黃醇作用的重要靶點[3]。視黃醇及其代謝產(chǎn)物視黃醛、視黃酸(RA)也與肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。參與視黃醇代謝的細(xì)胞主要是肝細(xì)胞和HSC，前者通過視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)的合成和分泌參與視黃醇的攝取和轉(zhuǎn)化，后者儲存了人體50%～80%的視黃醇。然而，視黃醇在HSC活化中的作用以及對慢性肝病發(fā)生、發(fā)展的影響尚不明確。本文主要就視黃醇代謝對HSC活化和肝臟的纖維化、脂肪變性、炎性反應(yīng)、再生及HCC的影響作一綜述。

1 視黃醇代謝對HSC活化及肝纖維化的影響

視黃醇和RA可預(yù)防肝纖維化的進(jìn)展。視黃醇通過激活JAK2/STAT5信號通路并上調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)的表達(dá)來抑制肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志物的產(chǎn)生，這對維持HSC的靜止?fàn)顟B(tài)有重要作用[4]。研究顯示利用視黃醇偶聯(lián)的脂質(zhì)體向HSC遞送特異性siRNA可抑制HSC中膠原蛋白的分泌[5]。肝纖維化早期的細(xì)菌移位和脂多糖滲漏可導(dǎo)致HSC中自噬體形成和自噬流增加。受自噬影響，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)RA以及相關(guān)靶基因減少時，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)偽受體BAMBI表達(dá)下調(diào)，HSC對TGF-β的敏感度升高，肝纖維化加重[6]。受RA相關(guān)基因調(diào)控，硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)可抑制硫氧還蛋白(TRX)的抗氧化活性，而降低TXNIP水平可抑制氧化應(yīng)激，從而抑制HSC活化[7]。此外，RA通過降低天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)水平和抑制p38/MAPK通路活化來阻止超氧化物介導(dǎo)的活化HSC的凋亡[8]。

然而，有學(xué)者指出視黃醇代謝可促進(jìn)HSC的活化并導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展。在四氯化碳(CCl4)和硫代乙酰胺誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化早期階段，肝臟中視黃醇、視黃醛水平下降，視黃醛氧化酶、視黃醛脫氫酶、視黃醛還原酶的活性降低而RA水平升高，但在血清中則呈相反趨勢，表明視黃醇代謝為RA的過程可能與HSC活化相關(guān)[9]。此外，RA可在HSC活化期間增強視黃酸受體α(RARα)/RARβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并通過合成纖溶酶原激活物導(dǎo)致TGF-β活化，隨后誘導(dǎo)肝纖維化[10]。也有研究表明HSC對視黃醇敏感度的多樣性與其活化狀態(tài)有關(guān)，如新鮮分離的大鼠HSC對視黃醇處理敏感，α-平滑肌肌動蛋白表達(dá)被抑制，而慢性培養(yǎng)的HSC則無此反應(yīng)[11]。

視黃醇代謝酶可促進(jìn)HSC活化并促進(jìn)肝纖維化。在幾種視黃醇代謝酶中，視黃醇脫氫酶3(ADH3)可促進(jìn)HSC活化并抑制自然殺傷(NK)細(xì)胞活性；體內(nèi)和體外研究均證實了抑制ADH3基因可改善肝纖維化，使凋亡的HSC增多，NK細(xì)胞活化增強，膠原蛋白和TGF-β表達(dá)下調(diào)[12]。

2 視黃醇代謝對HCC的影響

視黃醇對HCC進(jìn)展有一定的影響。外源性類視黃醇如非環(huán)狀類視黃醇可通過下調(diào)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受體表達(dá)和FGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制腫瘤細(xì)胞的生長[3]。有學(xué)者提出，非環(huán)狀類視黃醇與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)聯(lián)用可抑制HCC細(xì)胞增殖，并可抑制肝內(nèi)血管形成、脂質(zhì)過氧化和炎性反應(yīng)[13]。此外，腫瘤內(nèi)Th17細(xì)胞的高度浸潤與人和小鼠HCC的進(jìn)展相關(guān)[14]，活化的HSC可能通過RA抑制Th17細(xì)胞分化從而抑制HCC的進(jìn)展[15]。

視黃醇?；D(zhuǎn)移酶(LRAT)對于HSC的活化以及HCC進(jìn)展具有重要意義。LRAT可將視黃醇轉(zhuǎn)化為視黃酯。HSC通過表達(dá)LRAT和細(xì)胞視黃醇結(jié)合蛋白-1(CRBP-1)來維持儲存視黃醇的能力[16]。LRAT缺乏雖然對肝纖維化的發(fā)生無明顯作用，但其可降低二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的肝損傷和腫瘤負(fù)荷，這表明LRAT缺陷可能通過促進(jìn)類視黃醇信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而抑制HCC的進(jìn)展[17]。

3 視黃醇及RA對肝臟脂代謝的影響

HSC中的視黃醇可促進(jìn)肝臟脂肪沉積。當(dāng)視黃醇不足時，機體通過三酰甘油脂肪酶(ATGL)動員儲存的視黃醇以滿足代謝需要[18]。視黃醇通過脂肪分化相關(guān)蛋白(ADRP)抑制HSC的活化，而ADRP與肝脂肪變性顯著相關(guān)[19]。此外，體外實驗也證實了應(yīng)用視黃醇干預(yù)HSC細(xì)胞系(HSC-T6)可促進(jìn)脂滴內(nèi)的脂質(zhì)合成和沉積[18]。肝細(xì)胞中的RA及 RARγ介導(dǎo)的大麻素1受體(CB1R)活化可促進(jìn)脂肪生成并抑制肝臟中的脂肪酸氧化，從而加重肝脂肪變性[20]。

然而有趣的是，RA可改善脂代謝紊亂。RA可通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)以及類視黃酸受體α(RXRα)促進(jìn)脂肪酸氧化，并通過SREBP-1c和脂肪酸合成酶(FAS)抑制脂肪酸合成[2,21]。鳶尾素具有治療肥胖和2型糖尿病的潛力，而RA可通過激活5-磷酸腺苷(5-AMP)依賴的蛋白激酶(AMPK)來促進(jìn)肝臟中鳶尾素的釋放，并促進(jìn)其在棕色脂肪和白色脂肪中累積[21]。

4 視黃醇對肝臟炎性反應(yīng)及再生的影響

HSC調(diào)控肝臟炎性反應(yīng)的過程與視黃醇代謝有關(guān)。HSC參與了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的誘導(dǎo)[15]，可發(fā)揮抗原遞呈的作用，激活T細(xì)胞并引起T細(xì)胞反應(yīng)。HSC通過表達(dá)CD1d以及主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ(MHC-Ⅰ)、MHC-Ⅱ，激活CD8+、CD4+T細(xì)胞和NKT細(xì)胞[22]。RA在HSC與NK細(xì)胞的相互作用中扮演了重要角色。RA促進(jìn)活化的HSC表達(dá)NK細(xì)胞表面活化受體NKG2D的配體RAE-1，抑制TGF-β/Smad3信號，從而增強NK細(xì)胞的殺傷能力[23]。在病毒性肝炎小鼠模型中，RA可通過mTORC1促進(jìn)肝臟γδ T細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-22(IL-22)；此外，RA還下調(diào)了樹突狀細(xì)胞(DC)中S100家族蛋白的表達(dá)，抑制了核因子-κB(NF-κB)通路和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路的激活，降低了DC的趨化作用，并減弱了它們啟動T細(xì)胞的能力[24]。上述研究結(jié)果表明RA在肝炎病毒感染中起著免疫調(diào)節(jié)作用。

HSC中的視黃醇可促進(jìn)肝臟再生。有研究指出，HSC活化后，視黃醇脂滴短期內(nèi)逐漸減少，并在肝部分切除術(shù)后逐漸恢復(fù)，但視黃醇穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)比肝臟體積的恢復(fù)需要更長的時間[1]，且肝部分切除術(shù)后的肝臟再生過程需要增強的ADH活性[25]。這提示HSC的內(nèi)源性視黃醇可能作為肝細(xì)胞中的ADH底物從而促進(jìn)肝臟再生。有研究在小鼠口服強飼模型中發(fā)現(xiàn)，RA可促進(jìn)肝細(xì)胞周期基因(Cdk1、Cdk2、Cyclin B、Cyclin E、Cdc25a)與RXRα、RARβ的結(jié)合，從而促進(jìn)肝臟再生[26]。此外，肝臟再生也與腸道菌群和膽汁酸池的組成有關(guān)，RA處理在降低厚壁菌門與擬桿菌門比率的同時，還提高了肝臟中親水性與疏水性膽汁酸(BA)的比率，并通過激活FGF及其下游靶標(biāo)AMPK和ERK1/2促進(jìn)肝臟再生[27]。

5 視黃醇代謝與慢性肝病易感性

視黃醇代謝與慢性肝病的易感性有潛在聯(lián)系。包含PNPLA3基因的Patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)導(dǎo)致Ile148Met突變，與NAFLD患者的組織學(xué)病變嚴(yán)重程度、纖維化以及HCC進(jìn)展相關(guān)[28]。PNPLA3在人類HSC中高度表達(dá)，受視黃醇和胰島素的調(diào)節(jié)，可將棕櫚酸視黃酯水解成視黃醇和棕櫚酸[29]，而突變型PNPLA3(Ile148Met)可顯著降低酶活性。

6 結(jié)語

肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展機制、診斷和治療研究方面已取得了巨大進(jìn)展。目前普遍認(rèn)為HSC是驅(qū)動肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的主要細(xì)胞，其增殖、促炎以及趨化等作用與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生密切相關(guān)。諸多慢性肝病如HCC、NAFLD等也與HSC活化以及視黃醇丟失有關(guān)。HSC來源的視黃醇及其代謝衍生物可參與肝臟的脂代謝、炎性反應(yīng)、再生的調(diào)控并影響HCC的進(jìn)展。然而在肝纖維化中，視黃醇及RA的作用仍存在爭議[10,30]。視黃醇相關(guān)信號通路活化HSC的機制及其對各種肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展的作用還需要進(jìn)一步的研究證實。