李曼菁，王麗霞

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院藥劑科，北京 100053)

手足口病是一種病毒感染所致的自限性疾病，臨床上呈高發(fā)趨勢，其發(fā)病有著在手部、足部和口腔發(fā)生水皰并伴隨發(fā)熱的情況，個別患兒可引起心肌炎、肺炎和無菌性腦膜炎等并發(fā)癥[1-2]。該病多發(fā)于1～4歲兒童，每年的5—7月為高發(fā)期[3]。病情嚴(yán)重患兒的死亡率極高[4]。利巴韋林為廣譜抗病毒藥，可以抑制核酸合成從而起到抗病毒的作用，在臨床上常用于治療兒童手足口病，療效頗高，但有心肌損害、胸痛、食欲減退及腹瀉等不良反應(yīng)[5]。熱毒寧注射液為中藥制劑，主要成分為金銀花、青蒿及梔子等中藥的提取物，可清熱解毒、疏風(fēng)解表[6]。有臨床研究結(jié)果表明，熱毒寧注射液具有良好的抗病毒作用，多用于治療兒童手足口病[7]。本研究納入了較高質(zhì)量的熱毒寧注射液與利巴韋林注射液治療兒童手足口病的臨床對照研究，進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，系統(tǒng)評價其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；無論是否使用盲法；語種不限。

1.1.2 研究對象：符合《手足口病診療指南(2010年版)》[8]和《實(shí)用兒科學(xué)》[9]中手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡<10歲。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組患兒采用利巴韋林注射液治療；觀察組患兒采用熱毒寧注射液治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：總有效率、退熱時間、皰疹消退時間、咽部紅腫消退時間、病程及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：觀察組采用熱毒寧注射液聯(lián)合其他抗病毒藥治療的研究；對照組采用非利巴韋林注射液治療的研究；Cochrane偏倚風(fēng)險評估中存在高風(fēng)險項(xiàng)的研究；非RCT。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)等數(shù)據(jù)庫，搜集熱毒寧注射液與利巴韋林注射液治療兒童手足口病的RCT文獻(xiàn)，檢索時限為建庫至2019年2月25日。檢索詞包括“熱毒寧”“手足口”“Reduning”“Re-du-ning”“R-D-N”“hand-foot-mouth disease”“hand foot mouth disease”及“HFMD”等。不限制發(fā)表語種、發(fā)表年代。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評價

依據(jù)預(yù)先制訂的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索的文獻(xiàn)信息進(jìn)行篩選，提取的內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、觀察組與對照組的治療措施、療程、結(jié)局指標(biāo)及是否有失訪、退出等。剔除重復(fù)和明顯不合格的文獻(xiàn)，對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀復(fù)篩。再將所有數(shù)據(jù)資料輸入系統(tǒng)評價管理軟件RevMan 5.3，采用Cochrane中的“偏倚風(fēng)險評估”工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，主要包括7項(xiàng)：(1)隨機(jī)序列生成(選擇偏倚)；(2)分配隱藏(選擇偏倚)；(3)所有研究參與者和人員采用盲法(執(zhí)行偏倚)；(4)結(jié)果評估的盲法(觀察偏倚)；(5)不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)；(6)選擇性報告(報告偏倚)；(7)其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對于二分類變量，采用比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)為療效統(tǒng)計(jì)量；對于連續(xù)變量，采用均數(shù)差(MD)和95%CI作為療效統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Homogeneity test(Q檢驗(yàn))和I2檢驗(yàn)，Q檢驗(yàn)中，P>0.1表示無異質(zhì)性，P<0.1表示有異質(zhì)性；I2檢驗(yàn)中，I2≥0%表示無異質(zhì)性，I2≥25%表示有輕度異質(zhì)性，I2≥50%表示有中度異質(zhì)性，I2≥75%表示有重度異質(zhì)性。在選擇效應(yīng)模型時，固定效應(yīng)模型只能在P>0.1且I2<50%時可以使用，隨機(jī)效應(yīng)模型在異質(zhì)性較大時使用(I2>50%)。檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出。潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖分析，以Meta分析結(jié)果中的觀察組與對照組總有效率比較的OR為橫坐標(biāo)，以log(OR)為縱坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)230篇；將檢索出的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X7文獻(xiàn)管理軟件查找重復(fù)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)；閱讀文題、摘要及進(jìn)一步閱讀全文后，對照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)27篇[10-36]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的27篇文獻(xiàn)[10-36]均為RCT，干預(yù)措施為熱毒寧注射液對比利巴韋林注射液；最大樣本量為文獻(xiàn)[29]的485例，最小樣本量為文獻(xiàn)[24]的27例；患兒年齡均<10歲。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

27篇文獻(xiàn)中，4篇[10，13，23，36]提及隨機(jī)分配方法，其中2篇[13，26]為隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[10]為抽簽法，1篇[23]為雙盲隨機(jī)法；所有文獻(xiàn)均未實(shí)施盲法，所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整；14篇文獻(xiàn)[10,12-13,17-19,22-23,25-26,28-29,33,35]所預(yù)先申明的結(jié)局都已報告，其余無充足信息判定是否為選擇性報告研究結(jié)果；已排除發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)前后不一致、數(shù)據(jù)與其他文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相似度過高問題的文獻(xiàn)，最終納入的27篇文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)其他偏倚來源。根據(jù)Cochrane手冊“隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險的評估工具(Version 5.1.0)”對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，結(jié)果顯示，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，見圖2—3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

注：①總有效率；②咽部紅腫消退時間；③皰疹消退時間；④體溫恢復(fù)正常時間；⑤病程；⑥炎癥水平；⑦不良反應(yīng)；⑧口腔潰瘍愈合；⑨水皰結(jié)痂；⑩口腔疼痛或流涎消失；使用布洛芬次數(shù)；神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)時間

Note：①total effective rate; ②disappearance time of pharyngeal swelling; ③disappearance time of herpes; ④recovery time of temperature; ⑤course of disease； ⑥inflammation level; ⑦adverse drug reactions; ⑧healing of oral ulcer; ⑨blisters crusting; ⑩disappearance time of oral pain or drooling;times of ibuprofen use；recovery time of nervous system.

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：26篇文獻(xiàn)[10-35]報告了總有效率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.58，I2=0%，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=7.12，95%CI=5.41～9.38，P<0.000 01)，見圖4。倒漏斗圖顯示，大部分研究的點(diǎn)均落于漏斗內(nèi)側(cè)，及1篇落于漏斗外側(cè)，表示研究間基本無異質(zhì)性，且各研究較為均勻地分布在中軸的兩側(cè)，說明不存在明顯發(fā)表偏倚，見圖5。

2.4.2 體溫恢復(fù)時間：20篇文獻(xiàn)[10-13，15-16，18-24，26，28，30-31，33-34，36]報告了體溫恢復(fù)時間。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=100%，各研究間有重度異質(zhì)性，可能與患兒年齡階段不同、身體情況差異較大有關(guān)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒體溫恢復(fù)時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.34，95%CI=-2.24～-0.44，P=0.003)，見圖6。

2.4.3 皰疹消退時間：17篇文獻(xiàn)[10-13，15-16，18-23，26，28，30-31，36]報告了皰疹消退時間。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=90%，各研究間有重度異質(zhì)性，可能與患兒年齡階段不同、身體情況差異較大有關(guān)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的皰疹消退時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.62，95%CI=-1.89～-1.34，P<0.000 01)，見圖7。

圖3 納入研究的風(fēng)險偏倚總結(jié)圖Fig 3 Summary of risk bias of included literature

圖4 兩組患兒總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

圖5 總有效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of total efficiency

2.4.4 咽部紅腫消退時間：7篇文獻(xiàn)[10，12，16，18，22-23，26]報告了咽部紅腫消退時間。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=26%，各研究間有輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒咽部紅腫消退時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.32，95%CI=-2.46～-2.18，P<0.000 01)，見圖8。

2.4.5 病程：11篇文獻(xiàn)[10-12，14，16，18，20，22，26，30，33]報告了病程。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=98%，各研究間有重度異質(zhì)性，可能與患兒年齡階段不同、身體情況差異較大有關(guān)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的病程明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.75，95%CI=-2.57～-0.92，P<0.000 01)，見圖9。

圖6 兩組患兒體溫恢復(fù)時間比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta analysis forest plot of comparison of recovery time of temperature between two groups

圖7 兩組患兒皰疹消退時間比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta analysis forest plot of comparison of disappearance time of herpes between two groups

圖8 兩組患兒咽部紅腫消退時間比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta analysis forest plot of comparison of disappearance time of pharyngeal swelling between two groups

圖9 兩組患兒病程比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta analysis forest plot of comparison of course of disease between two groups

圖10 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta森林圖Fig 10 Meta analysis forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.4.6 不良反應(yīng)：6篇文獻(xiàn)[10，12-13，24-26]報告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中3篇[10，24，26]報告無不良反應(yīng)，3篇[12-13，25]報告了不良反應(yīng)發(fā)生情況及病例數(shù)。馮雪等[12]報告，觀察組患兒出現(xiàn)皮膚瘙癢、惡心嘔吐及腹瀉各1例，對照組患兒出現(xiàn)皮膚瘙癢2例、蕁麻疹3例、惡心嘔吐2例和腹瀉3例。龔研[13]報告，觀察組患兒出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、頭暈各1例，對照組患兒出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例、頭暈1例和氨基轉(zhuǎn)移酶升高3例。陸新杰等[25]報告，觀察組患兒出現(xiàn)皮疹、胃腸道癥狀各1例，未發(fā)現(xiàn)有肝損傷和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等情況；對照組患兒出現(xiàn)胃腸道癥狀2例、肝損傷1例和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低3例，未發(fā)現(xiàn)有皮疹發(fā)生。將上述3篇文獻(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%)，觀察組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.27，95%CI=0.11～0.67，P=0.005)，見圖10。

3 討論

本研究對熱毒寧注射液與利巴韋林注射液分別治療兒童手足口病的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價。結(jié)果顯示，與利巴韋林注射液比較，采用熱毒寧注射液治療的總有效率更高，患兒退熱時間、皰疹消退時間、咽部紅腫消退時間和病程更短，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

本系統(tǒng)評價存在的局限性主要在于：納入文獻(xiàn)雖未發(fā)現(xiàn)有高風(fēng)險情況，但整體質(zhì)量有待提高，大多數(shù)研究未描述是否采用盲法，也未完全描述隨機(jī)分組方法，且所有研究均在國內(nèi)進(jìn)行，故可能存在實(shí)施偏倚、測量偏倚和發(fā)表偏倚等情況。

綜上所述，系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，相較于利巴韋林注射液，熱毒寧注射液治療兒童手足口病的療效更高，治愈快，且安全性好，希望能為臨床上治療兒童手足口病提供參考。但本結(jié)論仍需大樣本、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究加以證實(shí)。