王輝 陳偉莊 沈世茉 吳宏成

針對(duì)可疑惡性孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）是否常規(guī)行電子支氣管鏡檢查評(píng)估目前仍存在爭議[1-3]，Prosch等[4]研究發(fā)現(xiàn)各專科醫(yī)生對(duì)可疑惡性SPN的管理存在差異，影像科醫(yī)生更傾向短期隨訪或CT引導(dǎo)下肺活檢，而呼吸內(nèi)科和胸外科醫(yī)生對(duì)于可疑惡性SPN更推薦行支氣管鏡檢查。而對(duì)可疑惡性SPN術(shù)前是否需要行常規(guī)支氣管鏡檢查同樣存在疑問。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）指南目前僅推薦有空氣支氣管征的可疑惡性SPN術(shù)前行常規(guī)電子支氣管鏡檢查[5]，van’t Westeinde等[2]研究認(rèn)為術(shù)前行電子支氣管鏡檢查極少改變?cè)?jì)劃手術(shù)方案。目前關(guān)于可疑惡性SPN患者術(shù)前是否常規(guī)行支氣管鏡檢查的研究較少，本研究回顧性分析因可疑惡性SPN術(shù)前行電子支氣管鏡檢查的502例患者的臨床資料，研究術(shù)前行支氣管鏡檢查對(duì)手術(shù)方式選擇及手術(shù)指征的影響，評(píng)估常規(guī)電子支氣管鏡檢查在可疑惡性SPN術(shù)前評(píng)估中的價(jià)值及分析相關(guān)受益人群（指檢查結(jié)果使手術(shù)取消或術(shù)式改變的SPN患者）。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年2月至2018年11月因可疑惡性SPN在本院行電子支氣管鏡檢查的患者502例，其中男 321 例，女 181 例；年齡 30～83（60.6±8.3）歲。SPN定義：影像學(xué)直徑≤3cm的邊界清楚的單個(gè)病灶，無肺不張、肺門增大或胸腔積液。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)SPN的影像學(xué)定義，通過胸部CT診斷的SPN患者；（2）參考美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南關(guān)于SPN的評(píng)估方法[5]，評(píng)估傾向?yàn)榭梢蓯盒許PN而擬手術(shù)的患者；（3）擬行手術(shù)前完成了常規(guī)電子支氣管鏡檢查的患者。

1.2 方法 采用Olympus BF-260電子支氣管鏡（直徑4.9mm，鉗道 2.0mm），操作根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行。電子支氣管鏡經(jīng)鼻或經(jīng)口進(jìn)入患者氣道，操作中觀察患者上呼吸道、聲帶及支氣管鏡可觀察的每級(jí)支氣管樹解剖結(jié)構(gòu)、黏膜。根據(jù)CT顯示的病變位置，操作者評(píng)估可否達(dá)到病灶位置，決定是否行經(jīng)支氣管鏡活檢、刷片和（或）灌洗，送檢組織病理和（或）細(xì)胞學(xué)檢查。根據(jù)患者支氣管鏡檢查結(jié)果、病變特征、心肺功能等評(píng)估是否手術(shù)及手術(shù)方式。收集患者性別、年齡、結(jié)節(jié)位置、結(jié)節(jié)所處區(qū)域（從肺門到一側(cè)肺野的最外部縱行平均分為內(nèi)、中、外帶3個(gè)區(qū)域）、結(jié)節(jié)密度、結(jié)節(jié)大小、支氣管鏡病理、支氣管鏡下管腔情況及手術(shù)方式等信息。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過logsitic回歸分析和ROC曲線分析篩選術(shù)前支氣管鏡檢查的受益人群。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 502例患者中，SPN病變位于左上葉63例（12.5%），左下葉 81例（16.1%），右上葉153例（30.5%），右中葉83例（16.6%），右下葉122例（24.3%）；位于內(nèi)帶 207例（41.2%），中帶 173例（34.5%），外帶122例（24.3%）。SPN 平均直徑（1.95±0.54）cm，其中≤1cm 18例（3.6%），＞1cm 且≤2cm 290例（57.8%），＞2cm且≤30cm 194例（38.6%）。惡性SPN 461例（91.8%），平均年齡（60.63±8.39）歲，平均直徑（1.96±0.54）cm；良性 SPN 41 例（8.2%），平均年齡（60.24±7.76）歲，平均直徑（1.83±0.52）cm；兩組年齡和直徑比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.282和1.437，均P＞0.05）。

2.2 支氣管鏡檢查結(jié)果 502例患者中，肉眼可見氣道病變57例（11.4%），其中7例見支氣管息肉樣新生物（支氣管鏡活檢病理均提示黏膜慢性炎）。3例見氣道黏膜隆起（支氣管鏡活檢病理均提示黏膜慢性炎）。2例見管腔外壓性狹窄（支氣管鏡細(xì)胞學(xué)病理提示陰性）。2例見氣道黏膜糜爛壞死樣改變，支氣管鏡活檢病理提示結(jié)核遂取消手術(shù)。43例見氣道黏膜浸潤樣改變和（或）氣道新生物，其中13例氣道病變?cè)谠?jì)劃手術(shù)切除范圍內(nèi)遂維持原手術(shù)方案，支氣管鏡活檢病理均提示惡性（9例鱗癌，2例非小細(xì)胞低分化癌，2例腺癌）；30例因氣道病變?nèi)∠中g(shù)或改變?cè)?jì)劃手術(shù)切除范圍，其中5例支氣管鏡活檢病理提示小細(xì)胞肺癌遂取消手術(shù)，其余25例均改變手術(shù)術(shù)式（3例支氣管鏡活檢病理提示黏膜慢性炎、術(shù)后病理提示鱗癌，16例支氣管鏡活檢病理提示鱗癌，3例提示腺癌，2例提示非小細(xì)胞癌，1例提示唾腺源性腺癌）。445例（88.6%）[包括250例純磨玻璃樣結(jié)節(jié)（ground-glass opacity，GGO）患者]支氣管鏡檢查鏡下表現(xiàn)均無異常，其中4例支氣管鏡毛刷找到抗酸桿菌診斷考慮肺結(jié)核予以取消手術(shù)，7例支氣管鏡毛刷找到癌細(xì)胞（傾向鱗癌）。

綜上，共有11例患者（2.2%）因支氣管鏡檢查結(jié)果取消手術(shù)，25例（5.0%）改變手術(shù)術(shù)式加大手術(shù)切除范圍。

2.3 手術(shù)病理檢查結(jié)果 491例行手術(shù)治療患者中，456例（92.8%）術(shù)后病理檢查提示惡性，其中42例術(shù)前支氣管鏡病理檢查提示惡性，414例術(shù)前支氣管鏡病理檢查未提示惡性；35例（7.2%）術(shù)后病理檢查提示良性，其術(shù)前支氣管鏡檢查均未提示惡性，所以支氣管鏡檢查診斷惡性SPN的靈敏度為0.09（42/456），特異度為1.00（35/35），陽性預(yù)測值為 1.00（42/42），陰性預(yù)測值為 0.08（35/449）。456例術(shù)后病理診斷惡性的患者中鱗癌253例，腺癌176例，小細(xì)胞癌12例，腺樣囊性癌2例，肉瘤樣癌5例，腺鱗癌5例，基底細(xì)胞樣癌1例，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1例，透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移1例。35例術(shù)后病理診斷良性的患者中肺結(jié)核11例，肺隱球菌病6例，炎性肌纖維母細(xì)胞瘤1例，硬化性血管瘤3例，錯(cuò)構(gòu)瘤2例，慢性炎癥12例。

2.4 術(shù)前支氣管鏡檢查受益人群預(yù)測因素分析結(jié)果 將術(shù)前支氣管鏡檢查受益的36例SPN患者納入Ⅰ組，無受益的466例SPN患者納入Ⅱ組，結(jié)果顯示結(jié)節(jié)所處區(qū)域、結(jié)節(jié)密度和結(jié)節(jié)大小與SPN患者有導(dǎo)致手術(shù)術(shù)式改變或取消的支氣管鏡檢查結(jié)果有關(guān)（均P＜0.05），見表1。進(jìn)一步將結(jié)節(jié)所處區(qū)域、結(jié)節(jié)密度和結(jié)節(jié)大小納入logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示結(jié)節(jié)所處區(qū)域、結(jié)節(jié)大小是術(shù)前支氣管鏡檢查受益人群的獨(dú)立預(yù)測因素（均P＜0.01），見表2。進(jìn)一步將502例患者根據(jù)結(jié)節(jié)大小分為結(jié)節(jié)直徑≤2cm組（308例）和2cm＜結(jié)節(jié)直徑≤3cm組（194例），兩組患者手術(shù)取消或術(shù)式改變的發(fā)生率和支氣管鏡檢查病理惡性的發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.01），見表 3。

表1 術(shù)前支氣管鏡檢查受益人群的單因素分析

表2 術(shù)前支氣管鏡檢查受益人群的logistic回歸分析

表3 結(jié)節(jié)大小影響術(shù)前支氣管鏡檢查的價(jià)值[例（%）]

2.5 結(jié)節(jié)大小、預(yù)測概率PRE_1的ROC曲線分析 通過對(duì)結(jié)節(jié)所處區(qū)域、結(jié)節(jié)大小兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，產(chǎn)生新變量PRE_1，設(shè)x1=結(jié)節(jié)所處區(qū)域，x2=結(jié)節(jié)大小，得出預(yù)測概率PRE_1回歸方程：PRE_1=1/{1+e-[-3.978-1.638x1(內(nèi)=1；中或外=2)+1.673x2]}。ROC 曲線分析顯示結(jié)節(jié)大小預(yù)測術(shù)前支氣管鏡檢查受益人群的AUC為0.783，95%CI：0.721～0.845，P＜0.01，最佳診斷分界點(diǎn)為結(jié)節(jié)大小在2.35cm時(shí)，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為0.69和0.78；預(yù)測概率 PRE_1 AUC 為 0.820，95%CI：0.753～0.887，P＜0.01，最佳診斷分界點(diǎn)為PRE_1值在0.076時(shí)，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為0.83和0.77，見圖1。提示結(jié)節(jié)所處區(qū)域和結(jié)節(jié)大小聯(lián)合預(yù)測術(shù)前支氣管鏡檢查受益人群的準(zhǔn)確性優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)。

圖1 結(jié)節(jié)大小、PRE_1與術(shù)前支氣管鏡檢查受益人群的ROC曲線

3 討論

隨著低劑量胸部CT篩查的廣泛開展，SPN患者檢出率越來越高[6-7]。在吸煙和既往吸煙人群中使用低劑量胸部CT篩查可減少20%肺癌相關(guān)的病死率，手術(shù)切除是治療惡性SPN的主要手段，可以降低腫瘤相關(guān)的死亡率[8-9]，但對(duì)于常規(guī)電子支氣管鏡在可疑惡性SPN診斷及術(shù)前評(píng)估中的價(jià)值一直存在爭議，既往研究認(rèn)為對(duì)于可疑惡性SPN術(shù)前行常規(guī)支氣管鏡檢查極少改變腫瘤分期或發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致手術(shù)禁忌的病變[10-11]。美國Fleischner學(xué)會(huì)指南推薦對(duì)于首次發(fā)現(xiàn)的直徑＞8mm的SPN建議3個(gè)月內(nèi)CT隨訪或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像或經(jīng)皮肺活檢但未推薦行常規(guī)支氣管鏡檢查[12]，ACCP指南目前僅推薦有空氣支氣管征的可疑惡性SPN術(shù)前行常規(guī)電子支氣管鏡檢查[5]。Zhang等[3]納入1 026例可疑惡性SPN患者，80例（7.8%）患者有鏡下陽性發(fā)現(xiàn)，38例（3.7%）因支氣管鏡結(jié)果取消手術(shù)或改變手術(shù)術(shù)式。Schwarz等[13]納入225例可疑惡性SPN患者，其中發(fā)現(xiàn)10例（4.4%）患者有鏡下氣道惡性病變，4例患者因支氣管鏡結(jié)果而取消手術(shù)，1例患者調(diào)整了手術(shù)方式。本研究納入502例因可疑惡性SPN術(shù)前行常規(guī)電子支氣管鏡檢查的患者，其中57例（11.4%）患者發(fā)現(xiàn)氣道病變，包括氣道黏膜浸潤樣改變和（或）氣道新生物、氣道黏膜糜爛壞死樣改變、支氣管息肉樣新生物、氣道黏膜隆起、管腔外壓性狹窄等表現(xiàn)，其中7例因支氣管鏡結(jié)果取消手術(shù)，25例改變手術(shù)術(shù)式。445例患者（88.6%）支氣管鏡檢查鏡下表現(xiàn)均未見明顯異常，其中包括全部250例純GGO患者，但其中4例毛刷找到抗酸桿菌診斷考慮肺結(jié)核予以取消手術(shù)，所以共11例（2.2%）患者因支氣管鏡檢查結(jié)果取消手術(shù)，25例（5.0%）改變手術(shù)術(shù)式加大手術(shù)切除范圍。

近年來多種高級(jí)支氣管鏡和輔助設(shè)備的應(yīng)用提高了SPN的診斷率，例如熒光支氣管鏡、支氣管鏡下針吸活檢及超聲支氣管鏡等檢查手段的加入明顯提高了SPN的診斷率[13-17]。Schwarz等[13]通過熒光支氣管鏡介導(dǎo)下活檢或細(xì)胞學(xué)檢查，SPN病理類型的診斷率可達(dá)41%，其中肺癌診斷率可達(dá)到46.5%。Chhajed等[18]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合PET-CT后，支氣管鏡診斷率可＞50%。而Zhang等[3]研究提示常規(guī)電子支氣管鏡對(duì)于惡性SPN的靈敏度為0.06，特異度和陽性預(yù)測值為1.00，陰性預(yù)測值為0.21。van’t Westeinde等[2]研究顯示常規(guī)電子支氣管鏡檢查診斷惡性SPN的靈敏度為0.14，特異度和陽性預(yù)測值均為1.00，陰性預(yù)測值為0.48。本研究顯示常規(guī)電子支氣管鏡檢查診斷惡性SPN的靈敏度為0.09，特異度為1.00，陽性預(yù)測值為1.00，陰性預(yù)測值為0.08。

本研究將性別、年齡、結(jié)節(jié)位置、結(jié)節(jié)所處區(qū)域、結(jié)節(jié)密度、結(jié)節(jié)大小納入分析，尋找可疑惡性SPN患者中的哪些人群術(shù)前常規(guī)電子支氣管鏡檢查受益，logistic回歸分析顯示，結(jié)節(jié)所處區(qū)域、結(jié)節(jié)大小是預(yù)測術(shù)前支氣管鏡檢查受益人群的獨(dú)立預(yù)測因素，結(jié)節(jié)越大、越靠近肺門，支氣管鏡檢查的價(jià)值就越高。而Zhang等[3]研究顯示男性及結(jié)節(jié)直徑越大，支氣管鏡異常發(fā)現(xiàn)的可能性就越大。本研究進(jìn)一步分析將SPN患者根據(jù)結(jié)節(jié)大小分為結(jié)節(jié)直徑≤2cm組和2cm＜結(jié)節(jié)直徑≤3cm組，兩組患者手術(shù)取消或術(shù)式改變的發(fā)生率和支氣管鏡病理惡性的發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究進(jìn)一步通過對(duì)ROC曲線和logistic回歸分析的應(yīng)用，提高了預(yù)測的科學(xué)性和準(zhǔn)確性，首先對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，建立新變量預(yù)測概率PRE_1，通過對(duì)結(jié)節(jié)大小和預(yù)測概率PRE_1的ROC曲線分析，結(jié)果提示結(jié)節(jié)所處區(qū)域和結(jié)節(jié)大小聯(lián)合預(yù)測術(shù)前支氣管鏡檢查受益人群的準(zhǔn)確性優(yōu)于單指標(biāo)。

綜上所述，術(shù)前常規(guī)電子支氣管鏡檢查的價(jià)值與SPN大小及結(jié)節(jié)所處區(qū)域有關(guān)，結(jié)節(jié)越大、越靠近肺門，支氣管鏡檢查的價(jià)值就越高，兩指標(biāo)聯(lián)合能進(jìn)一步提高預(yù)測準(zhǔn)確性，可疑惡性SPN患者術(shù)前行常規(guī)電子支氣管鏡檢查既能協(xié)助術(shù)前診治，也有利于制定患者的治療策略，避免不必要的手術(shù)，建議作為術(shù)前的常規(guī)檢查。