陽 諾 郭建極 周華富

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心胸外科，廣西南寧市 530021)

【提要】 記憶性T細(xì)胞在機(jī)體抵抗再次入侵的外來抗原的過程中，尤其在免疫功能受到抑制的情況下發(fā)揮了重要作用。然而，記憶性T細(xì)胞的存在也會嚴(yán)重縮短同種異體移植器官的存活時間。近年來，人們對記憶性T細(xì)胞在同種異體器官移植中所發(fā)揮作用的認(rèn)識不斷加深，并試圖尋找能特異性針對記憶性T細(xì)胞的治療方法以減輕移植排斥反應(yīng)，以期取得良好的臨床效果。

記憶性淋巴細(xì)胞具有快速識別、快速擴(kuò)增并能快速產(chǎn)生針對再次接觸抗原免疫反應(yīng)的作用，增強(qiáng)了機(jī)體對再次入侵體內(nèi)病原體的防御。然而，在同種異體器官移植中，記憶性淋巴細(xì)胞的這些特點(diǎn)卻是一把雙刃劍，由于其具有較低的活化閾值，并且對常規(guī)免疫抑制劑不敏感，因而導(dǎo)致急性移植排斥反應(yīng)的發(fā)生[1-2]。因此，研究器官移植中記憶性T細(xì)胞的作用及機(jī)制具有重要意義?，F(xiàn)對記憶性T細(xì)胞在器官移植中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 記憶性T細(xì)胞的生物學(xué)特征

近年來，人們對記憶性T細(xì)胞的基本生物學(xué)特征已有一定的了解[3](見表1)。原始T細(xì)胞是指離開胸腺但尚未受到抗原刺激的T細(xì)胞，其一旦接觸抗原即可發(fā)生增殖反應(yīng)，其中一部分T細(xì)胞分化成記憶性T細(xì)胞。根據(jù)歸巢特點(diǎn)和效應(yīng)功能的不同，記憶性T細(xì)胞又可以劃分為中央記憶性T細(xì)胞(central memory T cell，TCM)和效應(yīng)記憶性T細(xì)胞(effector memory T cell，TEM)兩個功能亞群。TEM主要?dú)w巢于外周組織，增殖能力相對較差，但殺傷能力強(qiáng)，可以對再次感染提供保護(hù)；TCM主要位于中樞淋巴器官，具有自我更新能力，能夠維持自身穩(wěn)定，在再次接觸抗原后可以迅速增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞而發(fā)揮作用。

表1 記憶性T細(xì)胞與原始T細(xì)胞的特征

2 記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生

在器官移植中，有三個相互獨(dú)立的機(jī)制可產(chǎn)生同種異體記憶性T細(xì)胞：(1)通過初次免疫應(yīng)答直接產(chǎn)生。原始T細(xì)胞在受到同種異體抗原刺激后部分轉(zhuǎn)化為記憶性T細(xì)胞是其最直接的來源[4]。(2)通過穩(wěn)態(tài)增殖過程產(chǎn)生，即作為應(yīng)對短暫淋巴細(xì)胞減少的一個自發(fā)過程來誘導(dǎo)原始T細(xì)胞增殖分化為記憶性T細(xì)胞[5]。在器官移植中，淋巴細(xì)胞減少癥往往見于經(jīng)歷了T細(xì)胞耗竭療法的患者[6-7]。(3)通過接觸感染性抗原或環(huán)境中各類抗原而產(chǎn)生，該途徑產(chǎn)生的記憶性T細(xì)胞可能通過與供者同種異體的主要組織相容性復(fù)合體產(chǎn)生交叉反應(yīng)而引起移植排斥反應(yīng)，稱之為異源免疫[8-9]。

3 記憶性T細(xì)胞的表面標(biāo)記

記憶性T細(xì)胞在傳統(tǒng)上分為兩個主要亞群，他們之間的功能在很大程度上會相互重疊，但其分化方式卻是不同的(圖1)。TCM表達(dá)淋巴歸巢標(biāo)記CCR7和CD62L，然而TEM表達(dá)CCR7-、CD62L-以促進(jìn)其遷移到外周組織。一些記憶性T細(xì)胞(終末期分化不良的記憶性T細(xì)胞)在人類而不是老鼠中重新表達(dá)幼稚T細(xì)胞表面標(biāo)志物CD45RA，同時下調(diào)CCR7、CD62L和CD28的表達(dá)，并代表終末期的免疫反應(yīng)[10-11]。外周組織中的一些T細(xì)胞并不參與血液循環(huán)，只代表組織中常駐記憶性T細(xì)胞(resident memory T cell，TRM)的不同子集。TRM表達(dá)早期活化標(biāo)志物CD69和αEβ7整聯(lián)蛋白CD103以及許多組織特異性趨化因子受體。而TRM在宿主防御感染中起重要作用，供體和受體來源的TRM分別可以通過促進(jìn)移植物抗宿主病或同種異體排斥來影響移植結(jié)果[12-13]。然而，同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞在TRM子集中的比例以及這些細(xì)胞在移植后的潛在作用仍有待進(jìn)一步研究。與移植相關(guān)的另一種重要的記憶性T細(xì)胞類型是CD4+CXCR5hi濾泡輔助細(xì)胞，其位于次級淋巴器官內(nèi)的B細(xì)胞濾泡中，是B細(xì)胞產(chǎn)生理想免疫應(yīng)答和抗體產(chǎn)生所必需的[14-15]

圖1 T細(xì)胞的子集

4 記憶性T細(xì)胞在體內(nèi)的調(diào)節(jié)

記憶性T細(xì)胞的體內(nèi)平衡主要由細(xì)胞因子和共刺激分子進(jìn)行調(diào)控。IL-7對維持CD4+和CD8+記憶性T細(xì)胞的存活是重要的，而IL-15支持CD8+記憶性T細(xì)胞的間歇性增殖[16-17]。IL-7Rα的表達(dá)用作記憶前體效應(yīng)細(xì)胞的標(biāo)記物，有利于處于收縮期的記憶性T細(xì)胞的命運(yùn)。與之相反，短暫存活的效應(yīng)性細(xì)胞表達(dá)高水平的是KLRG1而不是IL-7Rα[18-19]。促凋亡因子Bim介導(dǎo)大規(guī)模收縮階段和KLRG1highIL-7Rαlow的短暫存活(圖2)。T細(xì)胞的激活需要多信號刺激：第一信號由 T 細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)轉(zhuǎn)導(dǎo)并由黏附分子增強(qiáng)；協(xié)同刺激信號由抗原遞呈細(xì)胞表面協(xié)同刺激分子和T細(xì)胞相應(yīng)受體相互作用產(chǎn)生，可增強(qiáng)TCR信號；除上述雙信號外，T細(xì)胞的充分活化還有賴于細(xì)胞因子的參與。原始T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T細(xì)胞后開始介導(dǎo)細(xì)胞免疫，并參與抗原的清除。然后，大多數(shù)效應(yīng)T細(xì)胞在隨后的收縮階段經(jīng)歷Bim介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。T細(xì)胞的這些瞬時效應(yīng)表達(dá)高水平的KLRG1，并且取決于Blimp-1和T-bet的終末分化。只有一小部分效應(yīng)T細(xì)胞在沒有抗原的情況下長期存活并發(fā)育成記憶性T細(xì)胞。IL-7R、BCL-2、BCL-6、Eomes，F(xiàn)OXO1和STAT3的表達(dá)促進(jìn)記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生。當(dāng)抗原持續(xù)存在于外周時，T細(xì)胞的作用處于功能障礙階段，并成為表達(dá)PD-1和LAG-3的耗盡T細(xì)胞。BATF和Blimp-1已被證明與T細(xì)胞耗竭相關(guān)[20-24]。

圖2 效應(yīng)T細(xì)胞的不同命運(yùn)

5 記憶性T細(xì)胞在器官移植中的作用

與原始T細(xì)胞相比，記憶性T細(xì)胞的激活閾值及其對共刺激信號的依賴程度均較低[25-27]，能抵抗調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用[28-29]，并對傳統(tǒng)的免疫抑制劑敏感性低，但其確切機(jī)制尚不清楚。記憶性T細(xì)胞的這些特征使其介導(dǎo)的同種異體再次移植排斥反應(yīng)成為器官移植的嚴(yán)重障礙[30-31]。因此，我們迫切需要弄清楚記憶性T細(xì)胞在器官移植排斥反應(yīng)中發(fā)揮作用的確切機(jī)制，并研究出能有效抑制或消耗記憶性T細(xì)胞的方法，從而提高器官移植的臨床效果。目前，為了能直接或間接地證明記憶性T細(xì)胞在器官移植中的作用并闡明其相關(guān)機(jī)制，許多基于動物模型或臨床觀察的研究正在不斷地進(jìn)行。

6 總 結(jié)

盡管記憶性T細(xì)胞能夠有效幫助機(jī)體抵御外來病原體的入侵，然而其存在卻嚴(yán)重威脅移植器官的存活。記憶性T細(xì)胞在保護(hù)機(jī)體抵抗再次侵入的病原體方面所具有的特征導(dǎo)致其成為誘導(dǎo)免疫耐受和同種異體器官移植的巨大障礙。因此，一些針對記憶性T細(xì)胞的治療新方法也正在研究。在動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯恐酗@示：靶向性地抑制記憶性T細(xì)胞的浸潤、增殖、激活以及固有的凋亡等途徑有可能成為一種新的治療方法。但是，上述任何一種治療方法均需要抑制記憶性T細(xì)胞的再次激活反應(yīng)，這會導(dǎo)致機(jī)體針對特異性病原的保護(hù)性免疫反應(yīng)遭到破壞。因此，通過減弱記憶性T細(xì)胞的作用來獲取移植器官存活時間延長的同時，還需考慮到由此帶來的保護(hù)性免疫功能遭到破壞、機(jī)體被感染以及發(fā)生惡性腫瘤等相關(guān)風(fēng)險。

綜上所述，記憶性T細(xì)胞在器官移植中如何發(fā)揮作用的進(jìn)一步闡明，以及針對記憶性T細(xì)胞的治療新方法的研究，有助于延長患者移植器官的存活時間，具有重要的臨床意義。