劉海洋 孔英君 李世敏 于悅 李萌 關(guān)麗娜

到2018年，估計(jì)有1810萬新癌癥病例和960萬癌癥患者死亡。其中肺癌是最常見的癌癥(占總病例的11.6%)，也是癌癥死亡的主要原因(占癌癥死亡總數(shù)的18.4%)[1]。隨著肺癌發(fā)生率及死亡率的急劇上升，肺癌也急需新的治療策略，而免疫治療是一個(gè)很有前景的治療方法。據(jù)報(bào)道，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種癌癥患者的外周血和局部腫瘤組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)升高，其中包括乳腺癌，胰腺癌，胃癌和肝癌[2-3]等。Treg在腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。目前正在臨床上測(cè)試的幾種靶向 Treg細(xì)胞的癌癥免疫療法，有望為癌癥患者帶來希望，其中包括Treg細(xì)胞的耗竭，免疫檢查點(diǎn)阻斷也可歸因于Treg細(xì)胞的耗盡。本文就Treg在肺癌的研究進(jìn)展做一綜述。

Treg概述

一、Treg的發(fā)現(xiàn)

Treg于1995年首次由Sakaguchi等提出,叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子 (Forkhead Box P3, Foxp3)被認(rèn)為是Treg最特異的標(biāo)記物和主要的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，因?yàn)?Foxp3基因突變可誘導(dǎo)Treg缺陷，導(dǎo)致人和小鼠的嚴(yán)重自身免疫缺陷和過敏，因此目前將FOXP3作為區(qū)分Treg與普通T細(xì)胞的特異性標(biāo)志。Treg中FOXP3表達(dá)的誘導(dǎo)受環(huán)氧合酶-2(COX-2)/前列腺素E2(PGE2)信號(hào)傳導(dǎo)的控制；T細(xì)胞抗原受體(TCR)與共刺激分子CD28之間的高親和力相互作用可以形成CD+25Treg細(xì)胞前體，這種相互作用還通過NF-κB-c-Rel轉(zhuǎn)錄因子負(fù)責(zé)FOXP3的染色質(zhì)重塑。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5(STAT5)轉(zhuǎn)錄因子是 Treg細(xì)胞前體向Foxp3+Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化的必要條件。

二、Treg的分類

三、Treg的免疫抑制功能

Treg與肺癌的關(guān)系

一、Treg與肺癌發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系

二、Treg 與肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系

針對(duì)Treg的治療：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗CD25單克隆抗體可以通過消除Treg細(xì)胞和誘導(dǎo)腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞來根除小鼠腫瘤模型中的腫瘤細(xì)胞。目前，抗CD25單克隆抗體或IL-2融合毒素(Denileukin diftitox，Ontak)[17]，IL-2R激動(dòng)劑(NKTR-214)[18-19]，抗CCR4單克隆抗體[20]，抗PD-1或抗PD-L1單克隆抗體并且針對(duì)Treg細(xì)胞的靶向GITR[21-24]或OX40[25-28]的免疫療法已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的不同階段;其中一些已經(jīng)顯示出有希望的臨床結(jié)果。AMG 228是GITR的IgG1單克隆抗體，最近在一項(xiàng)首次人類臨床試驗(yàn)中，對(duì)30例難治性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，尿路上皮癌，黑色素瘤的患者進(jìn)行了研究。所有患者均未發(fā)現(xiàn)總緩解率(OR)，也未發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性，高達(dá)90%(27/30)的患者經(jīng)歷了電解質(zhì)失衡，貧血，發(fā)熱等不良反應(yīng)[24]。其他類似的藥物，包括MEDI 1873、MK-4166、INCAGN01876和GWN 323也在多個(gè)實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤中研究(NCT 02583165，NCT 02132754，NCT 02697591，NCT 03126110， NCT 02740270)。PF-04518600(PF-8600)是OX40的IgG2人源化激動(dòng)性單克隆抗體，目前正在進(jìn)行首次人體試驗(yàn)(NCT 02315066)。選定腫瘤患者的初步結(jié)果包括黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的腫瘤沒有劑量限制毒性，9例中有4例顯示SD(疾病穩(wěn)定期)[26]，其他類似藥物，包括MEDI 6383、MEDI 0562、MEDI 6469、INCAG 01949和GSK 3174998是其他Ⅰ期臨床試驗(yàn)的一部分，尚未獲得初步結(jié)果(NCT02221960, NCT02528357, NCT02923349, NCT02705482)?？笴TLA-4單克隆抗體(Ipilimumab)已獲FDA批準(zhǔn)用于治療惡性黑色素瘤，抗PD-1抗體(Pembro lizumab)被批準(zhǔn)用于晚期或不可切除的黑色素瘤患者[29]。 趨化因子受體CCR 8由Treg細(xì)胞在間充質(zhì)和上皮來源的多種癌癥中表達(dá)，包括黑素瘤，肺癌和結(jié)腸直腸癌以及血管肉瘤，靶向Treg細(xì)胞和/或抑制性分子也可能使肺癌患者受益[30]。有研究證明，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)降低了FOXP3和IL-10水平，但增加了IFNG水平， SAM可以賦予Treg細(xì)胞類似Th1的特性，并且它可以是免疫調(diào)節(jié)候選藥物[4]?？傊壳暗难芯孔C明肺癌患者外周血中Treg細(xì)胞的數(shù)量增加，這可能為肺癌的腫瘤免疫治療提供新的靶點(diǎn)。

總 結(jié)

Treg細(xì)胞在肺癌中的重要作用現(xiàn)已被廣泛接受，Treg細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的靶向治療正在積極研究中，但是其中也存在一些需要考慮的問題。一個(gè)是如何規(guī)避可能伴隨Treg細(xì)胞耗竭的有害自身免疫。還需要考慮Treg細(xì)胞和活化的效應(yīng)T細(xì)胞有相同的表型; 這意味著對(duì)這些分子特異的細(xì)胞耗盡Treg也可以消耗腫瘤反應(yīng)性激活的效應(yīng)T細(xì)胞，從而減少抑制腫瘤免疫，這些都需要我們進(jìn)一步去研究。