張穎 王曉晟 買智濤 姜明明 萬善志

慢阻肺具有異質(zhì)性，有人提出利用有效的生物標志物來識別特定的臨床表型，可能可以促進針對特定生物途徑的靶向治療策略[1]。已有研究報道在排除合并哮喘的慢阻肺穩(wěn)定期和急性加重期患者的痰液和外周血中，均存在嗜酸性粒細胞增加[2-3]，而且認為痰嗜酸粒細胞和血嗜酸粒細胞具有很好的一致性，外周血嗜酸細胞比例≥2%是可以用于較好預(yù)測慢阻肺急性加重嗜酸氣道炎癥指標[3]?；趲醉椗R床研究顯示伴有高嗜酸炎癥的慢阻肺患者具有較好的激素敏感性和更為頻繁的急性加重頻率[4-7]。因此高嗜酸粒細胞慢阻肺患者的識別，對于指導臨床治療決策及其預(yù)后評估具有重要意義。本研究回顧性分析慢阻肺急性加重住院患者高血嗜酸粒細胞比例與其臨床特征、預(yù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。

資料與方法

一、臨床資料

選取于2015年1月至2016年12月于滄州市中心醫(yī)院因慢阻肺急性加重住院患者進行研究。慢阻肺診斷標準符合2013年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南[8]。慢阻肺急性加重診斷標準符合2017年慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識指南制定的診斷標準[9]。排除標準：① 非慢阻肺急性加重為主要原因就診入院。② 住院24小時內(nèi)未抽取血常規(guī)化驗患者。③ 出院診斷合并支氣管哮喘患者。2年內(nèi)多次住院患者僅以此期間第一次住院記錄為準。

二、研究方法

資料采集：均來自住院電子病歷記錄。主要記錄內(nèi)容包括：患者基本情況，吸煙史，合并癥包括高血壓病、冠心病、心力衰竭、心房顫動、腦血管相關(guān)疾病、2型糖尿病，慢性肺源性心臟??；相關(guān)血化驗記錄包括血常規(guī)、生化檢查、凝血常規(guī)、血氣分析記錄；住院期間抗生素以及靜脈激素應(yīng)用情況，有無機械通氣，入住呼吸重癥監(jiān)護室(RICU)，住院天數(shù)，住院期間死亡記錄。

三、分組方法

參考文獻[10-11]標準，根據(jù)外周血嗜酸細胞計數(shù)比例(Eos%)(≥2%和<2%)分為高嗜酸組和低嗜酸組；參考文獻[12]標準，根據(jù)外周血Eos%(≥3%和<3%)分為高嗜酸組和低嗜酸組。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、基本臨床資料

共納入慢阻肺患者566名，平均年齡(71.58±9.89)歲。按照2%分組標準，低嗜酸組370(65.4%)名，高嗜酸組196(34.6%)名。按照3%分組標準，低嗜酸組438(77.4%)名，高嗜酸組128(22.6%)名。無論按照2%還是3%分組標準，患者年齡、性別、吸煙情況、體重指數(shù)、過敏史、過去1年急性加重住院比例，喘息病史均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。按照2%分組標準，高嗜酸組癥狀開始出現(xiàn)時間短于低嗜酸組(P=0.016),按照3%分組標準，盡管高嗜酸組有更短的癥狀開始出現(xiàn)時間趨勢，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

二、血液學化驗指標比較：無論按照2%還是3%分組標準，高嗜酸組白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)均低于低嗜酸組(P<0.05),淋巴細胞計數(shù)均高于低嗜酸組(P<0.05)。按照2%標準，高嗜酸組白蛋白濃度高于低嗜酸組(P=0.011)，而按照3%標準，兩組比較無差異(P>0.05)(見表2)。

三、合并癥、并發(fā)癥比較

無論按照2%還是3%分組標準，高嗜酸組心力衰竭比例均低于低嗜酸組(P<0.05)。以2%作為界值，高嗜酸組高血壓病比例低于低嗜酸組(P=0.04), 3%作為界值，盡管高嗜酸組有高血壓病比例低于低嗜酸組趨勢，但尚未達到統(tǒng)計學差異(P=0.263)。其余合并癥和并發(fā)癥分布在兩組間無顯著差異(見表3)。

四、治療情況比較

無論按照2%還是3%分組標準，高嗜酸組聯(lián)合應(yīng)用2種抗生素比例、靜脈激素使用比例以及靜脈激素使用總量、無創(chuàng)機械通氣治療比例，均低于低嗜酸組(P<0.05)。以2%作為分組標準，高嗜酸組靜脈激素使用天數(shù)、入住呼吸重癥監(jiān)護室比例、住院天數(shù)、住院期間死亡率，均低于低嗜酸組(P<0.05)，以3%作為分組標準，上述指標在兩組間無統(tǒng)計學差異(見表4)。

討 論

研究表明，慢阻肺急性加重炎癥類型，主要為中性粒細胞炎癥，但也有研究表明在9.6%～49%慢阻肺急性加重患者中，存在痰液和外周血嗜酸性炎癥的增多[3,10-11]。在Bafadhel等研究中以外周血嗜酸細胞計數(shù)2%作為界值，顯示高嗜酸組表現(xiàn)為對口服激素較好的治療反應(yīng)，以及有較短的住院時間[5]，表明2%作為界值可能是判斷慢阻肺急性加重激素治療敏感性的良好生物標志物。在本研究中，采用2%作為界值，我們也發(fā)現(xiàn)有34.6%的慢阻肺住院患者存在嗜酸細胞計數(shù)增多。而且，我們采用3% 作為界值，同時發(fā)現(xiàn)22.6%的住院患者存在外周血嗜酸細胞計數(shù)的增多。

表1 以Eos 2%和3%為界值，低嗜酸組和高嗜酸組臨床資料比較

表2 以Eos 2%和3%為界值，低嗜酸與高嗜酸組血化驗檢查比較

表3 以Eos 2%和3%為界值，合并癥及并發(fā)癥比較

注：數(shù)據(jù)以“例(%)”表示，統(tǒng)計量為χ2值。

表4 以Eos 2%和3%為界值低嗜酸組和高嗜酸組住院治療情況比較

慢阻肺急性加重最常見的誘因是呼吸道感染，而僅有40%～60%的慢阻肺急性加重患者可從痰液中分離出細菌[9]。先前研究認為，嗜酸性炎癥的侵入，多是與病毒感染急性加重相關(guān)的，而在細菌感染階段，則痰液和血液嗜酸性炎癥反而降低[13]。在本研究，我們發(fā)現(xiàn)高嗜酸組與低嗜酸組相比，具有較低的白細胞、中性粒細胞等炎癥指標，而且，抗生素藥物聯(lián)合應(yīng)用比例顯著低于低嗜酸組，猜測高嗜酸組可能細菌感染為非主要急性加重原因，這與上述研究是相一致的，但是是否病毒感染為主要急性加重原因，由于本研究未納入病毒相關(guān)化驗，這點尚不明確，尚需進一步研究證實。

血清白蛋白水平往往用于反映患者的營養(yǎng)狀況，同時也是影響預(yù)后的重要指標。低蛋白血癥的發(fā)生可以嚴重損害器官結(jié)構(gòu)與功能，尤其在一些重癥患者中，白蛋白下降程度與病情預(yù)后相關(guān)。本研究中，發(fā)現(xiàn)低嗜酸組具有相對較低的白蛋白水平，猜測與低嗜酸組患者相對嚴重的細菌感染可能有關(guān)。

心血管疾病是慢阻肺最常見和最重要的合并癥，也是慢阻肺常見的死亡原因。在本研究中，發(fā)現(xiàn)高嗜酸組較低嗜酸組具有較低的心力衰竭與高血壓病比例，這與DiSantostefano[14]等在排除合并哮喘患者后的研究是相一致的。而與Zysman[10]和Singh[15]等研究不相一致，尚未發(fā)現(xiàn)兩組間心血管疾病比例的差異。分析可能原因如下：① 納入患者的年齡不同：高齡患者可能更易合并較多的心血管相關(guān)合并癥，本研究納入研究對象平均年齡較Zysman[10]和Singh[15]等研究偏大可能有關(guān)；② 是否納入合并哮喘患者：如DiSantostefano[14]等研究在排除合并哮喘的患者后，低嗜酸組更趨向合并心衰；而Zysman[10]等研究對象包括既往有哮喘病史的患者，尚未發(fā)現(xiàn)心衰在兩組間的差異。③ 納入研究對象是否為急性加重期患者：本研究對象主要為慢阻肺急性加重期患者，而Zysman[10]和Singh[15]等研究對象則為慢阻肺穩(wěn)定期患者。老年患者心衰與多種因素相關(guān)，而肺部感染是誘發(fā)老年患者心衰的主要原因之一，本研究顯示低嗜酸組慢阻肺加重期患者更易合并嚴重細菌感染，故低嗜酸組患者心衰發(fā)生比例可能更高。④ 研究方法的區(qū)別：本研究、DiSantostefano[14]、Zysman[10]等將研究對象分為高嗜酸與低嗜酸組進行比較組間差異，而Singh[15]等主要研究血嗜酸計數(shù)的穩(wěn)定性，將研究對象分為持續(xù)高嗜酸組、持續(xù)低嗜酸組以及間歇高嗜酸組進行比較組間差異可能有關(guān)。

先前研究報道高嗜酸慢阻肺患者對激素治療有較好的敏感性[5,16]。在本研究中，發(fā)現(xiàn)高嗜酸組患者靜脈激素使用比例，應(yīng)用靜脈激素治療的患者激素使用總量以及激素使用天數(shù)明顯低于低嗜酸組，進一步說明高嗜酸組患者對激素有良好的敏感性，應(yīng)用少量的激素，以及使用較短的天數(shù)即獲得較好的治療效果。而且，高嗜酸組日平均激素使用量較低嗜酸組也有降低的趨勢，盡管未達到統(tǒng)計學差異，但也映證上述分析。此外，本研究顯示高嗜酸組無創(chuàng)機械通氣，入住呼吸監(jiān)護室比例，住院天數(shù)，發(fā)病時間低于低嗜酸組，這意味著高嗜酸組患者可能有較好的臨床轉(zhuǎn)歸。

在先前研究中也發(fā)現(xiàn)高嗜酸組患者具有較短住院天數(shù)[5,16-18]，而且具有較低的住院死亡率[11]，與前者報道相一致，本研究也發(fā)現(xiàn)高嗜酸組患者住院病死率明顯低于低嗜酸組，進一步說明嗜酸細胞計數(shù)可能用于判斷疾病轉(zhuǎn)歸的生物標志物，但是本研究為單中心研究，且僅是對住院期間病死率進行分析，并不能反映嗜酸細胞計數(shù)對慢阻肺患者長期預(yù)后的影響，尚需將來開展進一步關(guān)于嗜酸細胞計數(shù)與慢阻肺長期預(yù)后方面的相關(guān)研究。