王雪雪，陶柱萍，厲 穎，張成桂，2，韋桂寧，劉衛(wèi)紅，高鵬飛，2，5＊＊

（1. 大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院 大理 671000；2. 云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 大理 671000；3. 廣西中醫(yī)藥研究院藥理所 南寧 530022；4. 大理大學(xué)農(nóng)學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院 大理 671000；5. 藥用特種昆蟲開發(fā)國家地方聯(lián)合工程研究中心 大理 671000）

抑郁是一種常見的高風(fēng)險(xiǎn)精神疾病，以心境低落為主要臨床癥狀。研究表明，抑郁具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高發(fā)病率的特點(diǎn)，同時(shí)還增加了其他常見復(fù)雜疾病的發(fā)病率，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量[1-2]。臨床上抗抑郁化學(xué)合成藥起效快、療效好，但副作用較為明顯；在尋找療效好、毒性低的新型抗抑郁藥的過程中，中醫(yī)藥抗抑郁成為近年來研究熱點(diǎn)[3]。

代謝物的含量變化是生物體對基因改變、疾病或環(huán)境影響的最終應(yīng)答，代謝組學(xué)是對生物系統(tǒng)內(nèi)所有內(nèi)源性低分子量代謝物（< 1500 Da）含量進(jìn)行整體分析，通過建立代謝物含量變化與生物表型變化之間的直接關(guān)系，確定研究對象的生理學(xué)或病理生理學(xué)終點(diǎn)[4-5]，這適合于中醫(yī)藥“多組分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)”特點(diǎn)的研究。代謝組學(xué)已被廣泛應(yīng)用到腦部疾病研究中，在抑郁研究中，可通過腦組織及生物體液中代謝物含量的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，直接反映腦部的病理變化趨勢及藥物干預(yù)效果[6-7]；有研究表明抑郁患者體內(nèi)的代謝產(chǎn)物在臨床癥狀出現(xiàn)以前，可能已經(jīng)發(fā)生改變[8-10]。

1 代謝組學(xué)簡介

1.1 代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)

核磁共振譜（NMR）和質(zhì)譜（MS）是目前常用的代謝組學(xué)技術(shù)。NMR 具有樣品制備簡單，不需要電離或衍生、無損性、無偏倚、易于量化、能獲得豐富的信息等優(yōu)勢；它還適合于通過固態(tài)核磁共振（ssNMR）魔角自旋（MAS-NMR）來研究完整的組織、器官和其他固體或半固態(tài)樣品；但NMR 也存在設(shè)備成本、維護(hù)費(fèi)用高等缺點(diǎn)[11-12]。MS 具有高靈敏度、高特異性、高通量的優(yōu)點(diǎn)，可以檢測和識(shí)別未知的化合物，并對所識(shí)別的組分進(jìn)行確認(rèn)和定量；但其存在樣品制備較復(fù)雜、成本高、捕捉信息量較少等不足[13]。

代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)的發(fā)展趨勢，是多種技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，例如氣相色譜法與MS 聯(lián)用（GC-MS）、液相色譜法與MS 聯(lián)用（LC-MS）、超高效液相色譜法與MS 聯(lián)用（UPLC-MS）、超高效液相色譜-四極飛行時(shí)間-質(zhì)譜（UPLC-QTOF-MS）、NMR 與UPLC-QTOF-MS[14]或UPLC-MS/MS[15]聯(lián)用，這不僅互補(bǔ)不足，還可進(jìn)行整合及驗(yàn)證分析，提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.2 代謝組學(xué)分析流程

代謝組學(xué)分析流程包括：（1）樣品的采集與制備；（2）代謝物的分離與檢測；（3）數(shù)據(jù)處理；（4）生化解釋。其中，數(shù)據(jù)處理與生化解釋為整個(gè)操作步驟中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

數(shù)據(jù)處理：利用模式識(shí)別技術(shù)等化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行降維和信息挖掘。模式識(shí)別技術(shù)是常用的方法，它包括非監(jiān)督和有監(jiān)督的模式識(shí)別方法[11]：非監(jiān)督的主成分分析（PCA）方法及有監(jiān)督的偏最小二乘法-判別分析（PLS-DA）、正交偏最小二乘法判別分析（OPLS-DA）等。在數(shù)據(jù)處理的各階段，模型的質(zhì)量及有效性驗(yàn)證尤為重要。模型驗(yàn)證主要分為內(nèi)部驗(yàn)證（交叉驗(yàn)證）及外部驗(yàn)證（排列試驗(yàn)、交叉驗(yàn)證的方差分析）兩種方法。

生化解釋：檢測結(jié)果經(jīng)數(shù)據(jù)分析后，需根據(jù)代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫及網(wǎng)絡(luò)等資源，確定代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，了解代謝物的生物功能，進(jìn)而分析其可能的代謝通路及網(wǎng)絡(luò)路徑。目前常用的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫有：人類代謝 組 數(shù) 據(jù) 庫（Human Metabolome Database，HMDB，www.hmdb.ca）、METLIN 代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫（https://metlin.scripps.edu）、京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG，http://www.genome.jp/kegg/）等；常用網(wǎng)絡(luò)分析資源包括獨(dú)創(chuàng)性路徑分析（IPA）、LIPID MAPS-Nature Lipidomics Gateway、MetaboAnalyst、MetaMap等[3,8,11]。

2 應(yīng)用代謝組學(xué)研究的部分抗抑郁中藥

本研究通過檢索PubMed、CNKI數(shù)據(jù)庫，從研究對象與樣品、研究技術(shù)和抗抑郁中藥作用機(jī)制等方面，初步總結(jié)了近年來代謝組學(xué)在中藥抗抑郁研究中的部分文獻(xiàn)，為相關(guān)研究提供一定參考（見表1）。

2.1 研究對象與樣品

研究對象：分為臨床抑郁患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型兩種。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型有CUMS 模型、CVS 模型、VD 抑郁模型、CORT 誘導(dǎo)模型及LPS 誘導(dǎo)模型等。抑郁研究中常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物類型有：Spragu-Dawley大鼠、Wistar大鼠；C57BL/6J小鼠、ICR小鼠等。

樣品類型：尿液、血清或血漿、肝臟及腦組織等是抑郁研究中常用的生物樣本。

2.2 與代謝組學(xué)聯(lián)用的常規(guī)研究技術(shù)

常規(guī)研究技術(shù)主要有：行為學(xué)指標(biāo)測試，例如強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）、尾吊實(shí)驗(yàn)（TST）、曠場實(shí)驗(yàn)（OFT）、蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)（SPT）等[15-16]；生化指標(biāo)檢測，如海馬組織中NE、5-HT、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）含量等[18]及血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和皮質(zhì)酮（CORT）等[19,21]；蛋白印跡法[15]；qRTPCR技術(shù)[33]等。

2.3 與代謝組學(xué)聯(lián)用的交叉學(xué)科和新技術(shù)

2.3.1 腸道菌群

有研究顯示，腸道菌群與抑郁發(fā)生關(guān)系密切[42]。臨床研究表明，抑郁患者出現(xiàn)腸道微生物群紊亂，包括代謝物的濃度變化，如三甲胺、二甲胺和二甲甘氨酸等[31]。LIU 等[31]觀察到，逍遙散可調(diào)節(jié)抑郁患者血漿中，參與腸道菌群代謝的相關(guān)差異代謝物含量，使其趨于正常；通過建立代謝物與腸道菌群之間的聯(lián)系，揭示了抑郁的發(fā)生與腸道微生物代謝紊亂有關(guān)，提示調(diào)節(jié)腸道微生物紊亂可能中醫(yī)藥抗抑郁的部分作用機(jī)制。

2.3.2 免疫

有神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，免疫代謝失調(diào)的標(biāo)記物與海馬體積成反比關(guān)系，而這一區(qū)域與多種精神疾病的病理生理學(xué)密切相關(guān)[43]。有研究報(bào)道[15]，甘氨酸與缺血細(xì)胞的保護(hù)及免疫功能的改善有關(guān)，丙氨酸在淋巴細(xì)胞再生和免疫過程中起著至關(guān)重要的作用。GONG 等[15]基于代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸提取物能夠恢復(fù)CUMS引起的大鼠血清中丙氨酸和甘氨酸的異常變化，表明其藥理作用與減輕免疫功能受損密切相關(guān)。這從代謝組學(xué)層面揭示，增強(qiáng)免疫功能可能是中醫(yī)藥抗抑郁的治療靶點(diǎn)。

2.4 抗抑郁中藥藥效生物標(biāo)記物（抑郁生物標(biāo)記物）及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究過程十分復(fù)雜，許多抗抑郁中藥的藥理機(jī)制尚未闡明。與傳統(tǒng)研究方法相比，代謝組學(xué)通過檢測生物液體或組織樣本中小分子代謝物，反映這些小分子代謝物在治療的過程中的整體水平，并從中篩選和鑒定出特異性生物標(biāo)記物，揭示中藥作用的相關(guān)代謝途徑，從而深入研究抑郁的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，同時(shí)進(jìn)一步探索中藥的作用機(jī)制。

表1 應(yīng)用代謝組學(xué)研究的部分抗抑郁中藥

抑郁的復(fù)發(fā)性高、初期臨床特征不明顯，且極易與焦慮癥、雙向情感障礙、精神分裂癥等疾病混淆，如何做到抑郁臨床的精準(zhǔn)診療是重點(diǎn)問題。篩選和鑒定出的特異性抗抑郁中藥藥效生物標(biāo)記物，同時(shí)也可作為抑郁生物標(biāo)記物，為抑郁的早期診斷及療效評(píng)價(jià)提供參考。

本研究總結(jié)了基于代謝組學(xué)研究方法得到的潛在抗抑郁中藥藥效生物標(biāo)記物（抑郁生物標(biāo)記物），詳見表2。

通過總結(jié)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，抗抑郁中藥的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)差異性代謝物含量密切相關(guān)。文獻(xiàn)中出現(xiàn)頻率等于或大于3次（≥3）的差異性代謝物有15種，與正常組比較，模型組或抑郁患者體內(nèi)的丙氨酸、乳酸、甘氨酸、絡(luò)氨酸、馬尿酸鹽、脂質(zhì)、泛酸等代謝的含量增加；色氨酸、谷氨酸、纈氨酸、肌氨酸酐、NAA、異亮氨酸、膽堿、檸檬酸的含量降低；文獻(xiàn)中出現(xiàn)2 次的差異性代謝物有14 種，即硬脂酸、二甲胺、尿囊素、花生四烯酸、苯丙酮酸、LysoPC 的含量升高，琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、肌酸、次黃嘌呤、煙酰胺、二羥喹啉甲酸、甜菜堿、植物鞘氨醇含量降低。結(jié)果提示，這29 種差異性代謝物可作為潛在的抗抑郁中藥藥效生物標(biāo)記物；同時(shí)也可將其作為潛在的的抑郁生物標(biāo)記物，用于抑郁的診斷及治療。

表2 抑郁生物標(biāo)記物總結(jié)

經(jīng)相關(guān)代謝路徑分析表明，中藥主要通過調(diào)控參與氨基酸代謝、能量代謝、TCA 循環(huán)、糖代謝、脂質(zhì)代謝、腸道菌群代謝等一種或多種代謝途徑的差異性代謝物，使其趨于正常水平，從而發(fā)揮抗抑郁療效。

3 中藥的抗抑郁機(jī)制研究和藥效評(píng)價(jià)

3.1 單味中藥提取物

3.1.1 京尼平

DU 等[16]探討了京尼平對CUMS 應(yīng)激大鼠的抗抑郁作用。血清及尿液代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，京尼平可顯著逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的血清中氧化三甲胺（TMAO）和β-羥丁酸（β-HB）減少，脂類、乳酸、丙氨酸和N-乙酰糖蛋白增加及尿液中肌酐和甜菜堿的下降，檸檬酸鹽、三甲胺和二甲胺的增加，使得這些差異性代謝物濃度恢復(fù)至接近正常水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，京尼平具有明顯的抗抑郁療效，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)涉及上述差異性代謝物的腸道微生物、能量代謝和糖代謝紊亂有關(guān)，這一抗抑郁效果也在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，如增加體重及糖水?dāng)z入量，提高大鼠自主活動(dòng)性。

3.1.2 淫羊藿苷

GONG 等[18]探討了淫羊藿苷在CORT 誘導(dǎo)大鼠抑郁中的抗抑郁活性。在血清、尿液及腦組織代謝譜中，分別發(fā)現(xiàn)9種、5種和3種代謝差異物，除血清中異亮氨酸、尿液中?；撬嵬?，其余代謝物均可被淫羊藿苷回調(diào)接近于正常水平。這些差異性代謝物主要涉及能量代謝、脂代謝、氨基酸代謝和腸道微生物代謝，表明淫羊藿苷可能通過調(diào)節(jié)紊亂的代謝途徑，逆轉(zhuǎn)CORT 所致抑郁的病理過程。同時(shí)，淫羊藿苷還可顯著增加海馬中BDNF含量，改善大鼠抑郁癥狀，這些結(jié)果與代謝組學(xué)結(jié)果均可相互佐證。

3.1.3 延胡索生物堿（YHTA）

WU 等[3]探索了YHTA 抗抑郁作用。通過血漿代謝譜分析，CUMS 大鼠血漿中共鑒定出13 種代謝差異物：肌醇、甘油、甘氨酸等。YHTA 給藥后，這些差異代謝物水平均有恢復(fù)正常的趨勢，與陽性藥作用相似，提示YHTA可能通過調(diào)控氨基酸代謝、糖代謝、脂質(zhì)代謝和TCA 循環(huán)紊亂，實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用。這一結(jié)果與行為學(xué)檢測結(jié)果相一致，如YHTA 改善了由于應(yīng)激引起的FST 不動(dòng)時(shí)間明顯增加，蔗糖攝入量及體重降低等抑郁樣癥狀。

3.1.4 桔梗葉甲醇提取物（HPF）

WANG 等[19]研究了HPF 對LPS誘導(dǎo)抑郁小鼠的影響。血清及海馬代謝譜圖分析顯示，抑郁小鼠模型中分別鑒定出21 和11 種差異代謝物，涉及脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝、能量代謝、花生四烯酸代謝、谷胱甘肽代謝和磷酸肌醇代謝；HPF 干預(yù)后，可顯著恢復(fù)參與這些代謝通路的部分代謝物水平。這些結(jié)果與行為學(xué)指標(biāo)檢測及生化指標(biāo)結(jié)果相吻合，如HPF 顯著提高蔗糖攝入量、體質(zhì)重等，降低血清中促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6水平等。

3.1.5 當(dāng)歸乙醇提取物（AS）

GONG 等[15]探討了AS對CUMS誘發(fā)抑郁大鼠的治療作用。血清代謝譜分析顯示，AS 可調(diào)控組氨酸、葡萄糖、甘氨酸等26 種差異代謝物含量，使其有恢復(fù)正常的趨勢。此外，AS 還可恢復(fù)小鼠血液學(xué)異常的現(xiàn)象，如調(diào)節(jié)血液中紅細(xì)胞、血小板數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度等水平，與代謝組學(xué)結(jié)果一致。這些結(jié)果表明，AS 的抗抑郁作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)參與促進(jìn)機(jī)體能量代謝和血清蛋白質(zhì)合成、穩(wěn)定細(xì)胞膜、增強(qiáng)免疫功能及血液系統(tǒng)等相關(guān)代謝物含量有關(guān)。

3.2 中藥藥對

DU 等[20]探究知母與百合藥對（ZB）對大鼠CUMS抑郁模型是否有協(xié)同治療作用。血清代謝譜顯示，氨基酸代謝（谷氨酸、纈氨酸、色氨酸等）、能量代謝（L-肉毒堿、丙酰肉堿、乙酰肉堿）及其他如膽酸、鞘氨醇等30 種代謝物在模型組大鼠血清中異常改變；其中，22 種差異性代謝物在ZB 給藥后恢復(fù)趨于正常。結(jié)果提示，ZB 抗抑郁作用機(jī)制與調(diào)節(jié)氨基酸代謝、膽汁酸代謝、脂代謝和鞘脂代謝代謝、能量代謝等相關(guān)。

3.3 中藥方劑

3.3.1 小柴胡湯（XCHT）

XIONG 等[22]研究了XCHT 對CUMS 誘發(fā)抑郁大鼠的改善作用。尿液代謝組學(xué)分析顯示，XCHT 可顯著上調(diào)肌酐、檸檬酸鹽和硫酸吲哚，下調(diào)馬尿酸鹽、苯乙尿酸等6 種代謝物水平，提示XCHT 對抑郁的治療作用可能與調(diào)節(jié)氨基酸和脂質(zhì)代謝紊亂、抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，XCHT 可顯著逆轉(zhuǎn)CUMS 引起蔗糖攝入量和攝食量的減少，改善大鼠抑郁樣行為，與代謝組學(xué)結(jié)果一致。

3.3.2 半夏厚樸湯（BHD）

MA 等[23]探索了BHD 的抗抑郁作用。腦組織代謝組學(xué)結(jié)果顯示，與CUMS 模型組相比，BHD 對涉及氨基酸、有機(jī)酸和脂肪酸代謝的8 種受干擾的內(nèi)源性代謝物有明顯調(diào)節(jié)作用，包括升高谷氨酸和8，9-環(huán)氧二十碳三烯酸水平，降低山崳酸、硬脂酸和甘氨酸等。研究提示，恢復(fù)代謝途徑紊亂可能是BHD 發(fā)揮抗抑郁作用的主要原因之一。在行為學(xué)相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，BHD 可明顯縮減大鼠FST 中的不動(dòng)時(shí)間，增加蔗糖攝入量，緩解大鼠抑郁癥狀，與上述代謝組學(xué)研究結(jié)果相互佐證。

3.3.3 逍遙散（XYS）

LIU 等[32]研究了XYS 對抑郁患者的影響。血漿代謝組學(xué)分析顯示，相比于健康者，抑郁患者血漿草酸和硬脂酸水平顯著升高，而纈氨酸和尿素水平顯著下降；XYS 通過調(diào)節(jié)乙醛酸和二羧酸代謝功能失調(diào)（草酸）、脂肪酸生物合成（硬脂酸）、纈氨酸與亮氨酸、異亮氨酸生物合成（纈氨酸）、精氨酸和脯氨酸代謝（尿素）等代謝物的變化發(fā)揮抗抑郁療效，并提示草酸和硬脂酸的結(jié)合可能成為未來抑郁診斷候選標(biāo)志物。

3.3.4 柴胡疏肝散（CHSGS）

CHANG 等[14]探 究 白 芍（QBS）在 柴 胡 疏 肝 散（CHSGS）抗抑郁中的作用。尿液代謝譜發(fā)現(xiàn)的46 種差異代謝產(chǎn)物中，有20種與行為實(shí)驗(yàn)中觀察到的蔗糖消耗量有顯著相關(guān)性，并被認(rèn)為是評(píng)價(jià)CSGS 抗抑郁作用的療效標(biāo)志物。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，QBS 能夠改善在CUMS 引起的抑郁中6 種差異代謝物（谷氨酸、乙酰乙酸、肌酐、黃嘌呤酸、犬尿喹啉和N-乙酰羥色胺）的代謝紊亂，研究提示QBS 在抗抑郁作用中起著不可或缺的作用，并通過指紋圖譜明確QBS 的有效成分為芍藥苷、白芍苷、異麥芽牡丹苷和苯甲酰芍藥苷。

JIA 等[33]應(yīng)用肝臟靶向代謝組學(xué)結(jié)合qRT-PCR 技術(shù)探究CHSGS 對肝損傷相關(guān)抑郁的保護(hù)作用。通過肝臟代謝譜分析，CHSGS 可使油酸、甘油磷膽堿、肉毒堿等多種由CUMS引起差異代謝物水平正?；?。研究揭示，CHSGS 對小鼠肝臟的保護(hù)作用不僅與調(diào)節(jié)肝臟代謝（磷脂代謝和膽汁酸合成等）有關(guān)，也與抑制肝細(xì)胞凋亡關(guān)系密切。

3.4 中成藥

3.4.1 養(yǎng)心氏片（YXST）

DU等[38]探究YXST對小鼠血管性抑郁模型的抗抑郁作用。通過對腦組織中海馬的代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，模型組中38 種代謝物發(fā)生了顯著性變化；YXST 給藥后，可將其中的23 種差異代謝物逆轉(zhuǎn)接近于正常水平，提示YXST 可能通過調(diào)節(jié)氨基酸和能量代謝等多種代謝途徑，保護(hù)小鼠免受血管抑制性損傷，發(fā)揮抗抑郁作用。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)與生化檢測顯示，YXST 可明顯上調(diào)海馬中NE、DA 及5-HT 的含量，減輕小鼠抑郁癥狀，這與代謝組學(xué)結(jié)果相符。

3.4.2 銀杏內(nèi)酯注射液（DGMI）

LANG 等[38]以文拉法辛（抗抑郁藥）為陽性對照藥物探討了DGMI 的抗抑郁作用和機(jī)理。在SPT 和TST實(shí)驗(yàn)中觀察到，DMGI 給藥后產(chǎn)生與陽性藥類似的抗抑郁樣作用。通過分析小鼠腦組織中海馬代謝譜圖，發(fā)現(xiàn)腹腔注射DGMI，可顯著改變磷酸鹽、甘氨酸、乙醇胺和肌苷等18 種差異代謝物水平，其中10 種代謝物的調(diào)節(jié)作用與陽性藥一致，這些生化變化包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、谷胱甘肽代謝、脂質(zhì)代謝、能量代謝等。研究結(jié)果提示，DMGI 抗抑郁作用與調(diào)節(jié)多個(gè)代謝通路紊亂有關(guān)。

3.5 其他

3.5.1 沙棘籽油

TIAN 等[41]探索沙棘籽油抗抑郁作用。尿液代謝譜圖分析顯示，CUMS 抑郁大鼠尿液中庚二酸和棕櫚酸含量明顯減少，辛二酸、檸檬酸、鄰苯二甲酸、肉桂酸和5-羥甲基-2-呋喃甲酸（sumiki's acid）顯著增高；沙棘籽油給藥后，可使這些差異代謝物水平恢復(fù)至接近正常；這些差異代謝物分別參與了能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)合成以及脂肪酸代謝等代謝過程，提示沙棘籽油對大鼠的抗抑郁作用可能與調(diào)節(jié)這些代謝途徑有關(guān)。

3.5.2 圣約翰草提取物（St John’s Wort，SJ）

WANG 等[42]通過SJ、人參皂甙（GS）和丙咪嗪（CPM）的藥效對比，探討了SJ 抗抑郁的作用機(jī)制。大鼠血清、尿液和腦組織代謝譜分析顯示，SJ 主要抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物的變化，如下調(diào)血清、尿液和腦組織中酪氨酸和苯丙氨酸水平，上調(diào)尿液中5-HIAA 含量，與CPM 效果相似；而GS 對與興奮性/抑制性氨基酸和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝物均有影響，且比SJ和CPM 更能減輕應(yīng)激引起的大鼠大腦和外周代謝產(chǎn)物的變化。該實(shí)驗(yàn)首次從代謝組學(xué)層面闡明SJ 抗抑郁作用與調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物相關(guān)。

4 小結(jié)與展望

基于代謝組學(xué)的中醫(yī)藥抗抑郁研究顯示，多種中藥有抗抑郁療效，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)抑郁患者或抑郁動(dòng)物體內(nèi)的差異性代謝物有關(guān)。通過分析總結(jié)的抗抑郁中藥藥效生物標(biāo)記物有丙氨酸、乳酸、甘氨酸等29種差異性代謝物，這些物質(zhì)亦可作為潛在的抑郁生物標(biāo)記物，用于抑郁的早期診斷與治療等。相關(guān)代謝路徑分析表明，中藥調(diào)控的差異性代謝物，主要涉及氨基酸代謝、能量代謝、TCA 循環(huán)、脂質(zhì)代謝、腸道菌群代謝、糖代謝等一個(gè)或多個(gè)代謝途徑，從而發(fā)揮抗抑郁功能。這些研究結(jié)果不僅從代謝組學(xué)層面驗(yàn)證了抗抑郁中醫(yī)藥“多機(jī)制協(xié)同作用”的特點(diǎn)，同時(shí)也完善了中醫(yī)藥的抗抑郁機(jī)制。

代謝組學(xué)在中醫(yī)藥抗抑郁研究中，仍存在一些亟待解決的問題：一，中藥的成分復(fù)雜，藥效標(biāo)志物的篩選具有一定的挑戰(zhàn)性；二，多數(shù)研究集中在中藥粗提取物層面，尚未揭示中藥抗抑郁活性單體成分；三，現(xiàn)有的研究多數(shù)只針對某一時(shí)間點(diǎn)機(jī)體靜態(tài)的代謝狀態(tài)，存在一定的局限性；四，基于代謝組學(xué)研究，文獻(xiàn)報(bào)道的與中藥抗抑郁相關(guān)的差異性代謝物數(shù)量很多，但有些代謝物在不同研究報(bào)道中的變化趨勢不一致，例如：N-乙酰天冬氨酸，有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道在大鼠尿液中的含量升高[14]，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道不一致；檸檬酸鹽，不同文獻(xiàn)報(bào)道的大鼠尿液樣品中的NMR[16]與UPLCMS[22,25]的檢測結(jié)果相反。研究對象、造模方法、檢測樣本類別或數(shù)量、研究技術(shù)等的不同，可能是導(dǎo)致這些結(jié)果差異的原因。

未來代謝組學(xué)在中醫(yī)藥抗抑郁研究中，可從以下幾個(gè)方面深入探討：

其一，中醫(yī)藥抗抑郁的實(shí)驗(yàn)對象，可考慮更多地偏向于臨床患者；同時(shí)考慮將在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的具有抗抑郁功效的中藥，盡快的應(yīng)用于臨床研究。

其二，可考慮引入動(dòng)態(tài)的、多種生物樣本的代謝組學(xué)研究；多種代謝組學(xué)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用；代謝組學(xué)結(jié)果與常規(guī)研究技術(shù)及其他新技術(shù)相互佐證等，提高數(shù)據(jù)的一致性與可靠性；此外，可應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)，采用Meta 分析等手段，對潛在的抑郁生物標(biāo)記物進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

其三，目前發(fā)現(xiàn)有抗抑郁功效的中藥品種多達(dá)數(shù)十種，其中一些品種已被應(yīng)用于臨床抗抑郁治療，但藥理機(jī)制研究有待深入[44-45]；可考慮應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)，優(yōu)先深入探索并完善這些潛在抗抑郁中藥的藥理機(jī)制。

其四，研究表明，傳統(tǒng)中醫(yī)療法治療抑郁，例如辯證論治[46]、針刺、艾灸結(jié)合穴位[47-49]等，具有療效明顯、毒副作用小、起效快和復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)，但具體作用機(jī)理尚未完全明確；目前已有基于代謝組學(xué)技術(shù)，探討針刺治療神經(jīng)退行性疾病作用機(jī)制的研究[50]；今后可考慮采用代謝組學(xué)技術(shù)，深入探究上述傳統(tǒng)中醫(yī)療法的抗抑郁作用機(jī)制，推進(jìn)中醫(yī)藥抗抑郁的研究進(jìn)展。