趙藝如，金 德，安學冬，包 琦，趙生慧，2，連鳳梅＊＊

（1. 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2. 北京中醫(yī)藥大學 北京 100029）

中西藥合用是臨床防治疾病常為使用的干預策略和治療手段，它不是簡單地將二者疊加使用，而是在中西醫(yī)兩種醫(yī)學體系取長補短的原則下實現二者的有機結合，從而發(fā)揮其優(yōu)勢互補的作用[1-2]。由于中西醫(yī)理論體系具有各自獨立又互相補充的特點，故把握兩者的融合點和契合點對發(fā)揮中西醫(yī)優(yōu)勢互補，提高臨床療效，促進醫(yī)學發(fā)展尤為重要。縱觀中西醫(yī)碰撞、融合、匯通近400 多年的發(fā)展歷史，目前中西藥合用雖然提高了臨床療效，但大多數為經驗用藥，缺乏規(guī)范的科學研究方法和循證醫(yī)學證據，發(fā)生不良反應的情況亦不少見。如何真正將中醫(yī)、西醫(yī)兩種醫(yī)學進行結合，如何保證中藥、西藥疊加使用的效果是增效，實現兩者優(yōu)勢互補，最大程度地提高臨床治療效果，保障人民身體健康，已成為當今社會極待解決的熱點課題[3]。

1 中西藥合用的優(yōu)勢與不足

目前中西藥合用廣泛應用于內科、外科、婦科、兒科、五官科等，并且中西藥合用的形式多種多樣。西藥成分單一，藥效迅速，中藥成分復雜，藥效穩(wěn)定[4]。中西藥合理配伍使用可增加藥物的療效，并可在一定程度上可減輕藥物的毒副作用，如長期使用抗生素使細菌耐藥性逐漸增強，對現代醫(yī)學和人類健康都是巨大挑戰(zhàn)，中藥可增強細菌對抗生素的敏感性，是治療耐藥菌感染的有效途徑[5-6]。在減輕毒副作用方面，有研究發(fā)現，巴比妥類藥物可減輕治療哮喘時麻黃興奮中樞神經興奮的作用[7]。知柏地黃丸加減可緩解應用激素后的不良反應、鏈霉素中度引起的不良反應[8-9]。然而，中西藥配伍使用仍然存在一些不足之處，根據2018 年國家食品藥品管理總局發(fā)布的不良反應報告，在所有不良反應中，中西醫(yī)聯合應用所致的不良反應占了近40%，如增強或產生新的毒副作用、降低藥物療效等。中西醫(yī)聯合應用治療疾病在我國發(fā)展勢頭迅猛，但是中西藥合用是否可以起到1+1>2 的作用仍并不明確，中西醫(yī)聯合應用的配伍與劑量，最佳配伍比、相互作用、藥代動力學等仍需深入研究[10-12]。此外，中西藥合用時的配伍禁忌受到越來越多的關注，合用時出現更多不合理的藥物反應，如產生藥物拮抗作用，影響酶的代謝，發(fā)生藥物沉淀，有的甚至產生毒副作用，故尋求有效的探討中西藥合用的研究模式極為迫切[13-14]。比如中西藥合用在某些情況下會影響藥物的吸收、分布等，黃芩注射液在堿性條件下穩(wěn)定，與葡萄糖等酸性注射液合用后，會降低黃酮、蒽醌類藥物的溶解度[15]。在西藥使用基礎上加用中藥，是否能起到增效的作用，在哪些人群中能發(fā)揮更高的臨床療效，如何能起到療效的疊加效應，這些問題，因缺乏高級別循證證據而無法得到客觀的回答，使得中藥的臨床獲益無法惠及廣大患者。

2 中西藥合用的研究模式

從清末時期開始，一些有識之士開始嘗試中西醫(yī)結合治療疾病。隨著醫(yī)學的發(fā)展，中藥和西藥聯合使用已經越來越普遍，運用西藥研究手段對中藥進行現代科學化的研究逐漸成為中藥研究的趨勢。近年來，諸多學者在不斷探索新的、可行的中西醫(yī)結合研究模式[16]。裴正學等人[1]提出“西醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證、中藥為主、西藥為輔”中西醫(yī)結合臨床模式。如在胃脘痛的治療中，現代醫(yī)學應用鋇劑造影、胃鏡檢查、病理活檢等西醫(yī)手段確診疾病，之后再采用中醫(yī)辨證。該團隊認為此模式在實踐中增加了中醫(yī)辨證的精確性，提高了臨床療效，有利于中醫(yī)的發(fā)展。戴恩來[2]將中西醫(yī)聯用理念歸結為四個模式，即“減毒增效”、“菌毒并治”、“中西藥分期運用”、“中藥西用”。該團隊認為這四個模式抓住了中西藥結合的優(yōu)勢，體現了中西醫(yī)對疾病認識的融合。盧依平等人[17]提出“三位一體”診療模式，即“辨病-辨證-辨體質”。以糖尿病為例，在臨床實踐中首先明確糖尿病的診斷與分型、并發(fā)癥與嚴重程度，然后在辨病的基礎上再進行糖尿病的辨證。辨體質主要用于中老年糖尿病患者無明顯癥狀，對其進行生活方式的指導干預。該團隊認為此模式是符合現代臨床實踐并且能夠代表中西醫(yī)結合臨證特點的診療模式，對臨床實踐具有重要的指導性作用，提高了臨床應用的可操作性，加強了糖尿病的中西醫(yī)結合診療的規(guī)范化，使中醫(yī)藥在糖尿病臨床工作中更好地發(fā)揮其作用。肖小河等人[18]認為中醫(yī)轉化醫(yī)學途徑，即“源于臨床-證于實驗-回歸臨床”的模式，促進基礎研究向臨床研究的轉化。如在面向臨床的重要標準化研究中，近年來建立了GAP、GMP 等中藥治療保障體系，但這些標準主要是面對生產的，與中醫(yī)臨床關系不大。陳世波等[19]提出“癥狀-中藥-診斷”模型，對住院2 型糖尿病臨床癥狀、診斷、中藥等數據信息進行規(guī)律分析和挖掘，總結2 型糖尿病及并發(fā)癥的特征。該團隊認為這些數據較為真實地反映了臨床療效，但該研究中選用的是首次診療數據，中醫(yī)癥機的動態(tài)演變過程未予以分析。王少卿等人[20]提出證候類中藥新藥的臨床研究方法“證病結合”模式，該團隊認為該模式符合中醫(yī)的診療模式，體現了中醫(yī)新藥的研究特色。如六味地黃丸治療腎陰虛證，在長期的臨床應用中得到不斷發(fā)展和創(chuàng)新，六味地黃丸可用于治療腫瘤、慢性腎炎、更年期綜合征等表現為腎陰虛證者。但目前證候療效評價缺乏一個統一的標準，在一定程度上阻礙了該模式的推廣，客觀全面的評價證候與疾病是該模式現存一個難題。

以上研究模式中，雖然諸多研究者從研究方法、臨床應用等多角度對中西藥合用進行了探討，但沒有進行嚴格而又科學的療效評價，缺乏高質量的循證證據。循證醫(yī)學（Evidence-based medicine，EBM）其核心思想是醫(yī)療決策應在現有的最好的臨床研究依據基礎上作出，重視結合個人的臨床經驗，強調任何醫(yī)療決策應建立在最佳科學研究證據基礎上。循證醫(yī)學的出現對于中醫(yī)藥如何進行科學的療效評價具有較大的指導作用和應用價值。

圖1 COMTSM模式圖

3 COMTSM模式的提出

中醫(yī)藥治療疾病已有千年的歷史，為人類健康做出重大貢獻，大量的中醫(yī)人也在為中醫(yī)藥對疾病的防治工作孜孜探索。目前臨床上，中藥與西藥聯合應用治療慢性疾病的現象普遍存在，大部分西藥的理化性質、作用機制、不良反應比較清楚，而中藥的藥理機制、配伍禁忌尚不清楚，中西醫(yī)如何合理的配伍達到增效減毒的效果，找到適合的干預人群，找到臨床獲益點，是各界學者一直在探討的熱點問題[21-22]。中醫(yī)臨床缺少證據不等于中醫(yī)臨床缺少療效，可靠的證據是中醫(yī)藥在臨床中發(fā)揮作用的前提。中醫(yī)藥循證醫(yī)學的開展極大地提高了中醫(yī)臨床醫(yī)療的科學性，使一些無效甚至有害的防治措施得以摒棄。循證醫(yī)學的應用和普及，產生了新的研究思路，推動了中醫(yī)藥臨床研究的進步，使個案療效上升到規(guī)律層面，使中醫(yī)藥得以標準化[23-26]。

基于目前研究模式的局限性和評價中藥作用模式的探索，以糖尿病為例，我國糖尿病患者血糖達標率不足三分之一。據醫(yī)生臨床應用經驗反饋，對已經使用西藥降糖的2型糖尿病（T2DM）患者，加用中藥有減少西藥用量、更好地控制血糖、改善臨床癥狀等臨床獲益，然而因缺乏高級別的循證證據支持，沒有規(guī)范的研究方法可以獲得使用中藥的精準人群，限制了中藥的臨床應用。我們團隊提出COMTSM 模式作為中西藥聯合應用的規(guī)范化研究方法，即結合（C:Combine）門診數據挖掘（O: retrospective analysis of Outpatient cases）、Meta 分析（M: Meta-analysis）、隨機對照試驗（T:randomized controlled Trial）、精準人群分析（S: Stratified analysis of clinical research）、機理機制研究（M:Mechanism research），以提供中西藥合用獲得中藥療效證據的模式方法或者規(guī)范化研究（圖1）。

中醫(yī)藥是我國最具自主知識產權優(yōu)勢和自主創(chuàng)新潛力的領域之一，走向自主知識產權、發(fā)展具備自身特色的中醫(yī)中藥等中國原創(chuàng)醫(yī)療科技已經成為時代的需要。中醫(yī)藥臨床在數千年歷史長河中不斷發(fā)展完善，逐漸形成了針對疾病確有療效的經典方藥，直接觀察和經驗總結對中醫(yī)藥理論形成和學術發(fā)展起了重要的作用，但還不是真正意義上的現代科學研究，長期以來因其相關作用機制未得到有效闡釋而備受質疑，由此其產生的結果或結論難免具有一定的偏倚。

借助循證醫(yī)學，通過前瞻性研究或回顧性研究方法分析門診病例數據，挖掘臨床療效的相關信息，以尋找中藥的作用特點、療效優(yōu)勢以及組方遣藥等方面的用藥規(guī)律，總結發(fā)現臨床療效確切的中藥，為整個研究確定相關優(yōu)勢疾病的提供研究方向。再通過Meta 分析提供循證醫(yī)學高級別證據，即對相關疾病的防治現狀、相關藥物或療法的水平進行系統評價，找到初步使用人群，為下一步臨床研究的人群選擇做出鋪墊。其次采用規(guī)范的臨床研究，如隨機對照臨床試驗（randomized control trial，RCT），獲得使用中藥后患者的確切臨床獲益，從臨床研究層次為中藥的使用提供高質量循證證據。即立足臨床研究并將其作為證據來源，通過系統、全面地分析、評價證據，從臨床層次切入，獲得高質量循證醫(yī)學證據。系統評價和隨機對照試驗是循證醫(yī)學臨床最佳證據的主要來源。繼而根據臨床研究數據展開二次數據分析，通過分析患者的年齡、性別、病程、病情、基礎治療情況等數據進一步探索中藥的最佳敏感人群，為臨床精準用藥提供臨床數據的證據支撐。最后通過動物實驗、細胞實驗等基礎研究，為整個研究提供中藥作用的機理證據，逆向溯源分析中西藥合用的作用機制。最終形成了基于COMTSM 模式中西藥聯合應用于優(yōu)勢病種的作用機制，形成了評價中藥療效證據鏈[27-29]。

4 COMTSM模式的應用成果

目前，我們應用COMTSM 模式評價中藥作用成果顯著，COMTSM 模式主要用于中藥的規(guī)范化研究，以獲得高質量的循證證據，推動中藥進入指南并得到廣泛推廣應用?；贑OMTSM 模式，我們證實了中藥津力達顆粒（JLD）在應用降糖西藥基礎上，可發(fā)揮出進一步的降糖、改善胰島β細胞等作用，用高質量的循證證據表明中西藥聯合應用情況下中藥有明顯的增效作用。JLD 通過調節(jié)PI3K/AKT 信號通路、線粒體功能等發(fā)揮多靶點作用，改善胰島素抵抗。JLD 對于基線HbAlc 大于8.5%的男性、年齡大于60 歲、BMI ≤24 kg?m-2、病程大于5 年的T2DM 患者降糖效果更明顯。對于胰島素基線水平大于20μm?L-1的患者，JLD 改善胰島素抵抗更加明顯。胰島素基線水平小于20μm?L-1的患者，更能促進胰島素分泌。通過結合臨床研究和基礎研究，用高質量的循證醫(yī)學證據表明中西藥聯合應用情況下中藥明顯的增效作用，研究成果獲得眾多業(yè)內專家學者的廣泛關注[30-38]?；谙嚓P研究成果，中藥JLD 成為唯一一個以中西藥聯合應用的中藥被納入《中國2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》、《糖尿病中醫(yī)藥臨床循證實踐指南(2016)》、《國際中醫(yī)藥糖尿病診療指南》。此外JLD 還被納入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017 年版）、國家基本藥物目錄（2018 年版），是目前臨床常用糖尿病大品種中成藥之一。此外，我們應用COMTSM 模式對復方丹參滴丸治療糖尿病視網膜病變療效進行評價。Meta 分析發(fā)現復方丹參滴丸可能是治療或延遲糖尿病視網膜病變的有效方法，可以改善視力或者延遲視力喪失，為復方丹參滴丸下一步臨床研究人群選擇做出鋪墊[39]。臨床研究方面進行了一項223 名糖尿病視網膜病變患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，結果顯示復方丹參滴丸使用24周可改善早期糖尿病視網膜病變患者眼底熒光造影結果和眼底改變，在臨床研究層次為應用復方丹參滴丸提供了的高級別證據[40]。鑒于目前臨床研究數據還沒有進行更深一步地分析，接下來將繼續(xù)應用COMTSM 模式加強對復方丹參滴丸的研究，以更好地評價復方丹參滴丸的作用，為臨床應用復方丹參滴丸提供更多高級別證據。我們還應用COMTSM模式對自擬中藥方（糖痹方、糖腎方、糖網方）在西藥基礎上治療糖尿病并發(fā)癥進行研究。

總歸，我們團隊提出的COMTSM 模式，為刪除中西藥聯合應用提供了規(guī)范化研究示范，也為未來更多的中醫(yī)藥在COMTSM 模式下進行研究提供了借鑒，同時為發(fā)揮中藥防治疾病、改善不適癥狀，提高患者生活質量，推廣中醫(yī)藥，使其憑借高質量循證證據走向世界提供了可行性的方案。