冠狀動脈慢血流(coronary slow flow, CSF)是指在冠狀動脈造影檢查過程中冠狀動脈主要分支無明顯狹窄(狹窄程度<40%)，而冠狀動脈遠(yuǎn)端血流充盈延遲的現(xiàn)象[1]，由Tambe等[2]在1972年首次報道。慢血流病人多表現(xiàn)為休息時反復(fù)發(fā)作的胸痛癥狀，可與心肌缺血、心律失常、心源性猝死、急性冠脈綜合征等臨床表現(xiàn)相關(guān)[3-4]，在行常規(guī)冠狀動脈造影病人中的發(fā)生率為1%～7%[5]。最近的研究表明，炎癥反應(yīng)、早期動脈粥樣硬化、微血管和內(nèi)皮功能障礙和小血管疾病可能參與CSF的病理生理[5]。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)是一種血管特異性炎癥生物標(biāo)志物，參與動脈粥樣硬化的病理生理過程[6]。既往研究表明，Lp-PLA2水平與心血管疾病的發(fā)病及嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性[7-8]，但其與CSF的相關(guān)性報道較少。本試驗中我們研究了CSF病人血漿Lp-PLA2水平變化，探討Lp-PLA2是否可以用作CSF病人的臨床診斷生物標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選擇2017年7月至2018年12月因胸痛發(fā)作可疑CHD在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科行冠狀動脈造影的病人125例，其中65例為CSF，另隨機(jī)選取同期冠狀動脈造影血管正常且血流正常的病人60例為對照組；2組再根據(jù)病人年齡分別分為老年亞組(≥60歲)和非老年亞組(<60歲)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈造影血管無明顯狹窄(狹窄程度<40%)，校正的心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)幀數(shù)大于27幀(回放速度為30幀/s)，3支評價血管中至少有1支存在血流減慢可診斷為CSF。所有病人均排除冠狀動脈明顯異常，既往有心肌梗死、冠脈痙攣、接受冠脈擴(kuò)張及溶栓治療、急性冠狀動脈綜合征、心肌病、中重度心臟瓣膜病、充血性心力衰竭、肝腎功能不全、急慢性感染、未控制的高血壓(SBP>160 mmHg或DBP>105 mmHg)、COPD或肺源性心臟病、免疫性疾病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤、6個月以內(nèi)有重大創(chuàng)傷或手術(shù)史等繼發(fā)因素。

1.2 樣本采集及測定 收集病人基線資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、既往病史、CHD。家族史以及用藥史，測量病人血壓、心率，行心電圖等檢查。清晨空腹采集靜脈血，檢測HDL-C、LDL-C、脂蛋白(a)[Lp(a)]、hs-CRP等。應(yīng)用免疫比濁法檢測血漿Lp-PLA2水平，儀器為南京諾爾曼NORMAN-1生化分析儀，試劑盒為南京諾爾曼生物科技有限公司提供的Lp-PLA2商品試劑盒，Lp-PLA2正常值為<175 ng/mL。

1.3 冠狀動脈血流測定方法 采用標(biāo)準(zhǔn)Judkins技術(shù)從橈動脈或股動脈途徑行冠狀動脈造影。采用TIMI血流記幀法判定冠狀動脈血流速度[9]。至少1支冠狀動脈TIMI血流記幀法計數(shù)(TIMI frame count, TFC)>27幀判定為慢血流。平均TFC為通過3個主要冠狀動脈的TFC的總和除以3來計算。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 老年CSF和非老年CSF組分別與相應(yīng)對照組比較，年齡、性別、BMI、糖尿病、吸煙狀況、高血壓、CHD家族史、診室血壓和臨床用藥，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，老年CSF組與非老年CSF組相比女性病人比例更高(P=0.006)。

2.2 實驗室檢查結(jié)果比較 與老年對照組相比，老年CSF組Lp-PLA2和hs-CRP水平顯著升高(P<0.05或P<0.01)；與非老年對照組比較，非老年CSF組Lp-PLA2、hs-CRP和UA水平均顯著升高(P<0.05或P<0.01)，見表1。

表1 各組實驗室檢查結(jié)果比較

2.3 TFC值及CSF中涉及的冠狀動脈分布 與對照組相比，老年CSF組和非老年CSF組左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)和右冠狀動脈(RCA)的TFC值和平均TFC值均顯著升高(P<0.01)，見表2。老年和非老年病人中均為LAD病變率最高。

2.4 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，老年CSF組以及非老年CSF組血漿Lp-PLA2水平與平均TFC均顯著相關(guān)(r=0.131,P<0.001；r=0.251,P<0.001)，且隨著CSF中涉及的冠狀動脈數(shù)量的增加，Lp-PLA2的水平逐漸增加。

2.5 CSF影響因素的Logistic回歸分析 分別在老年組與非老年組中，將是否為CSF作為因變量，把hs-CRP、尿酸、Lp-PLA2等影響因素引入Logistic模型，結(jié)果顯示，Lp-PLA2是老年CSF組(OR=1.019，95%CI:1.002～1.037,P<0.05)和非老年CSF組(OR=1.015，95%CI: 1.000～1.030,P<0.05)的獨(dú)立預(yù)測因素。

表2 各組TFC值比較

3 討論

目前為止，CSF的病理生理機(jī)制尚未完全明確，動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙可能在CSF的發(fā)病過程中起重要作用。Pekdemir等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CSF病人的冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)顯著降低，通過血管內(nèi)超聲觀察到在心外膜動脈中常見有縱向延伸的大量鈣化灶，并且CSF病人的內(nèi)膜厚度增加。炎癥在動脈粥樣硬化的所有階段都起著重要作用，炎癥反應(yīng)促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，這兩者都有促進(jìn)CSF的作用。臨床研究也證實，CSF與血小板/淋巴細(xì)胞比例、紅細(xì)胞壓積、TNF-α、hs-CRP和Hcy等炎癥相關(guān)指標(biāo)異常有關(guān)[11-13]。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族成員，也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶，主要是由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及動脈粥樣硬化病變中的肥大細(xì)胞等分泌的酶。Lp-PLA2主要與循環(huán)中的LDL結(jié)合，通過水解LDL產(chǎn)生2種重要致炎因子：溶血磷脂酰膽堿和游離氧化脂肪酸，進(jìn)而產(chǎn)生促炎癥反應(yīng)，增加黏附分子等炎癥因子產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成，同時Lp-PLA2可能通過對炎癥因子的激活反饋刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的Lp-PLA2[14]，這種循環(huán)加速了動脈粥樣硬化的進(jìn)展，增加了心血管事件的風(fēng)險。因此，Lp-PLA2導(dǎo)致炎癥因子激活，血管內(nèi)皮損傷并參與動脈粥樣硬化的多個階段，這些都是CSF形成的重要病理生理機(jī)制。

大量臨床研究證實，升高的Lp-PLA2與心血管事件的發(fā)生顯著相關(guān)，是影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素。Maiolino等[15]的研究表明,Lp-PLA2活性可預(yù)測高風(fēng)險白種人CHD病人的心血管事件和急性冠脈綜合征事件。 Yang等[16]發(fā)現(xiàn)CHD病人血漿Lp-PLA2濃度明顯高于對照組，特別是急性冠狀動脈綜合征病人。血漿Lp-PLA2濃度與中國病人的CHD獨(dú)立相關(guān)。然而，關(guān)于Lp-PLA2與CSF之間關(guān)系的報道很少。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)CSF病人血漿Lp-PLA2水平顯著高于冠狀動脈正常病人，表明血漿Lp-PLA2引起的炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化可能在CSF的發(fā)病機(jī)制中起作用。此外，回歸分析證實血漿Lp-PLA2水平是老年和非老年CSF病人的獨(dú)立預(yù)測因子。另一方面，隨著CSF中涉及的冠狀動脈數(shù)量的增加，Lp-PLA2的血漿水平增加，并且在老年病人中血漿Lp-PLA2水平和3支血管病變比率較非老年病人均有增加趨勢，我們推測年齡增加、危險因素增多、血管病變程度加重，多支血管受累可能表現(xiàn)為更嚴(yán)重的彌漫性疾病，預(yù)后可能更差，未來的隨訪研究需要證實這個假設(shè)。

綜上所述，我們的研究結(jié)果表明，與冠狀動脈解剖和血流正常的病人相比，CSF病人的血漿Lp-PLA2水平更高，并且更高的Lp-PLA2水平與CSF的嚴(yán)重程度相關(guān)，Lp-PLA2可能成為CSF新的臨床診斷生物標(biāo)志物。由于老年病人的特殊性，接受冠狀動脈造影檢查的比例較低，Lp-PLA2在老年CSF病人中同樣具有預(yù)測價值，可以增加老年病人診斷CSF的準(zhǔn)確性。后續(xù)需要進(jìn)一步研究以確定血漿Lp-PLA2水平增加的病理生理學(xué)和臨床意義。本研究是一項單中心研究，納入的病人相對較少，病人選擇偏倚無法避免，進(jìn)一步增加樣本量研究對于確認(rèn)我們的結(jié)果是必要的。