介情情

(河南省三門峽市中心醫(yī)院,河南 三門峽 472000)

循環(huán)中病理性抗凝物質(zhì)是指直接抑制某一特異性凝血因子或其凝血反應(yīng)；或與凝血因子非活性部位結(jié)合使其清除率增加；或針對多種凝血因子或其凝血階段、途徑的獲得性凝血因子抑制物。先天性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)患者接受含有FⅧ的血制品替代治療后產(chǎn)生的特異性抑制或滅活FⅧ促凝活性的抗體稱為同種(異體)抗體，該類抗體濃度與FⅧ滅活呈線性關(guān)系，呈時間依賴性且不會自行消失；獲得性血友病A患者多伴有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、支氣管哮喘等類疾病，該類患者產(chǎn)生FⅧ抑制物是一種自身抗體，該類抗體與FⅧ有交叉反應(yīng)性，其滴度與出血程度不具有相關(guān)性，呈溫度依賴性，臨床過程可在數(shù)月內(nèi)緩解，也可持續(xù)數(shù)年，病死率高達(dá)25%[1]。后者臨床少見且病情兇險多變，治療難以把握，現(xiàn)將1例該病例診療過程報告如下。

1 病史摘要

患者女，46歲，乏力伴納差1月余，胃鏡檢查示“慢性糜爛性胃炎”，自服“胃藥”(具體不詳)，癥狀無減輕，3天前出現(xiàn)皮膚出血點及瘀斑，入院前檢查血常規(guī)示：WBC 6.25×109/L、N 82%，L 13.1%，M 4.2%，B 0.2%，RBC 2.94×1012/L、HB 78g/L、PLT 30×109/L。凝血功能：APTT112.3s(危急值)，F(xiàn)ib4.7 g/L。尿常規(guī)：隱血+-，余正常，為進(jìn)一步診治收住院。患者神志清，貧血貌，全身皮膚蒼白，可見散在出血點及瘀斑，下肢為著，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，口唇蒼白，咽無充血，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及；雙下肢輕度水腫，初步診斷為“貧血、血小板減少待查:急性白血病？”，“凝血功能異常”，予應(yīng)用維生素K1、酚磺乙胺、凝血酶原復(fù)合物等止血藥物，并予配血漿補充凝血因子糾正凝血功能異常，先后多次輸注病毒滅活血漿和去白懸浮紅細(xì)胞補充凝血因子和糾正貧血，同時實驗室檢驗結(jié)果示：骨髓細(xì)胞形態(tài)以及骨髓活檢未見明顯異常，抗核抗體核顆粒型1：1 280(+)， SS-A 陽性(+++)，Ro-52陽性(+++)，白蛋白28.00 g/L↓，球蛋白40.5 g/L↑ ，白球比值0.69↓，免疫球蛋白G 1 740 mg/dL↑，免疫球蛋白A 290 mg/dL↑，補體 C3 76.9 mg/dL↓，Ⅷ因子活性0.1%，Ⅸ因子活性46.1%，Ⅺ因子活性38.2%，Ⅻ因子活性17.6%，血管性血友病因子290%，Ⅷ因子抑制物滴度：20BU，狼瘡抗凝物 1.28，(APTT糾正實驗見表1和表2)，隨后診斷考慮為：a)獲得性血友病A； b)結(jié)締組織病干燥綜合征；c)血栓性血小板減少性紫癜。之后改用環(huán)磷酰胺和地塞米松抑制免疫反應(yīng)，加用靜脈丙種球蛋白治療，凝血酶原復(fù)合物、凝血因子Ⅷ補充凝血因子及補充白蛋白利尿等對癥治療。但在治療過程中，患者彩超顯示右下肢肌間靜脈血栓形成，期間多次復(fù)查血常規(guī)和凝血功能，患者血紅蛋白多持續(xù)在58～78 g/L之間，血小板30×109～58×109/L之間，APTT多持續(xù)在100 s以上，白蛋白37.20 g/L ↓，球蛋白42.9 g/L ↑ ，白球比值0.87 ↓，患者低蛋白血癥基本糾正，使用免疫抑制劑后血小板數(shù)量有所升高，全身皮膚仍有新生大片瘀斑及皮下血腫，骨髓穿刺處滲血不止，凝血功能和貧血仍未改善，之后患者出現(xiàn)意識障礙，小便失禁，左側(cè)肢體無自主活動，頭顱CT提示腦出血，給予心電監(jiān)護(hù)、甘露醇脫水降顱壓搶救治療，之后患者出現(xiàn)瞳孔對光反射消失，腦疝形成，家屬放棄治療，患者于入院16 d后死亡。

表1 患者APTT糾正試驗結(jié)果

表2 APTT糾正試驗結(jié)果說明

2 討論

該患者病情復(fù)雜多變，極其兇險，嚴(yán)重出血導(dǎo)致貧血伴有血栓形成，凝血因子活性降低的同時，血小板明顯減少，并且患者存在自身免疫性疾病，狼瘡抗凝物為少量陽性，最終因為腦出血導(dǎo)致死亡。從病情以及內(nèi)源性凝血因子活性以及Ⅷ因子抑制物滴度結(jié)果來看，考慮該患者為獲得性血友病A；但是從狼瘡抗凝物 1.28(少量陽性)和APTT糾正實驗結(jié)果以及右下肢肌間靜脈血栓形成考慮，該患者又有抗磷脂綜合征的可能[2]。首先，在鑒別獲得性血友病A與抗磷脂綜合征方面，獲得性FⅧ抑制物存在時，F(xiàn)Ⅷ活性相當(dāng)?shù)?小于10%)且多引起出血，而狼瘡抗凝物導(dǎo)致的FⅧ活性降低通常不會小于10%，且多引起血栓，通常沒有出血癥狀[3]。而該患者APTT延長而PT、TT正常，也支持了獲得性血友病A的診斷；其次，在患者血栓與出血情況并存的情況下，患者亟待解決的問題是控制貧血，防止腦出血的發(fā)生，因此在治療方面更傾向于獲得性血友病A的治療措施。而獲得性血友病A的治療目標(biāo)主要為迅速止血和清除抗體，對于嚴(yán)重活動性出血，首先輸注FⅧ，如無效，可使用高純度的FⅧ、人凝血酶原復(fù)合物(PCC)/活化人凝血酶原復(fù)合物(APCC)、重組人活化凝血因子VIIa(rFVIIa)?？贵w滴度過高時也可體外吸附清除抗體。

FⅧ抑制物是臨床最常見的引起出血的凝血因子抑制物，20世紀(jì)40年代報告了首例獲得性血友病，隨著檢測手段的進(jìn)步，先后又報道了上百例獲得性血友病A以及其他因子抑制物導(dǎo)致的獲得性凝血因子缺乏的病例，該類疾病的診斷主要靠臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，雖然該病發(fā)病率每年大約1.5/100 000，但遇到無既往血友病且無家族史的APTT延長患者，排除其他狼瘡類以及肝素類抗凝物質(zhì)后，首先應(yīng)考慮是否存在內(nèi)源性凝血因子抑制物，尤其是FⅧ抑制物，總結(jié)獲得性血友病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：a)既往無血友病史及家族遺傳史；b)臨床上有血友病樣出血傾向，表現(xiàn)為皮膚黏膜瘀點瘀斑、軟組織血腫，術(shù)后止血不良等；c)實驗室檢查APTT延長，且不能被正常血漿糾正，PT、TT正常，凝血因子活性降低，凝血因子抗體存在[4]。80年代以前，伴有抑制物的凝血因子缺乏患者治療棘手，病死率極高[5]。目前隨著針對FⅧ抑制物的旁路治療以及旁路治療無效情況下的替代治療的推廣應(yīng)用，患者的預(yù)后大大改善，但是據(jù)報道的病例中仍然有很大一部分患者由于內(nèi)臟出血、腦出血導(dǎo)致死亡的情況。連續(xù)性腎臟替代治療是通過彌散和( 或) 吸附機制，在臨床危重癥的救治中發(fā)揮了重要作用，已超出腎臟替代治療范圍，對于難治、重癥自身免疫系統(tǒng)疾病，由于自身抗體大量產(chǎn)生，多系統(tǒng)多器官廣泛受損，對一些激素及免疫抑制劑效果不好且危及生命的重癥患者，血液凈化治療往往會有更為快速的效果。劉新宇等[6]針對風(fēng)濕免疫疾病患者63例，在藥物治療基礎(chǔ)上使用血漿吸附技術(shù)或雙重濾過血漿凈化技術(shù)治療，結(jié)果顯示63例風(fēng)濕免疫疾病患者經(jīng)血漿凈化治療后隨訪其血清免疫球蛋白、自身抗體、補體、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白及癥狀均有明顯改善。因此，對于難治性的獲得性血友病患者，常規(guī)免疫抑制和止血治療效果欠佳的情況下，及早使用腎臟替代治療或能起到良好的治療效果。由于該病發(fā)病率低且十分兇險，尚缺乏治療方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，治療方案主要源于專家經(jīng)驗，最佳治療方案未有共識。