萬 紅

（重慶市精神衛(wèi)生中心，重慶 401147）

我院為精神病?？漆t(yī)院，院內(nèi)感染排名第一的為呼吸道感染，關(guān)于抗精神病藥物和肺炎治療藥物間的相互作用早就引起了高度關(guān)注。2020 年2 月8 日，武漢市精神衛(wèi)生中心出現(xiàn)院內(nèi)感染，造成至少80 名醫(yī)患感染新型冠狀病毒，這引起了我院的高度重視。由于精神疾病患者共病軀體疾病的發(fā)生率較高，因此聯(lián)合用藥較常見，且抗精神病藥物之間相互作用的發(fā)生率也較高。臨床大多數(shù)藥物相互作用是由藥物代謝酶或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的[1-4]。新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）暴發(fā)以來，醫(yī)療救治專家組先后7 次對《新型冠狀病毒肺炎診療方案》進(jìn)行了修訂，但抗病毒治療、抗菌藥物治療及中藥治療始終貫穿其中。本研究中通過查閱現(xiàn)有文獻(xiàn)，應(yīng)用美國Medscape 網(wǎng)站藥物相互作用查詢功能，分析新冠肺炎主要治療藥物與精神科藥物聯(lián)用時(shí)可能存在的相互作用，為臨床合理用藥提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 抗病毒藥物

1.1 洛匹那韋／利托那韋

洛匹那韋／利托那韋為復(fù)方制劑，兩藥均為病毒蛋白酶抑制劑，均對獲得性免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用，低劑量利托那韋可通過抑制肝臟代謝而提高洛匹那韋的血藥濃度，兩者發(fā)揮協(xié)同作用。兩藥都是細(xì)胞色素P450 異構(gòu)體CYP3A 抑制劑，可抑制主要經(jīng)CYP3A 代謝的精神科藥物清除而升高其血藥濃度，從而可能引起嚴(yán)重或致命的不良反應(yīng)。洛匹那韋／利托那韋與精神科藥物可能的相互作用見表1。

表1 洛匹那韋／利托那韋與精神科藥物可能的相互作用

1.2 α-干擾素

干擾素（interferon，IFN）是一類具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)。根據(jù)細(xì)胞表面受體、酸穩(wěn)定性、起始序列和染色體定位不同，將干擾素分成兩類，Ⅰ型干擾素和Ⅱ型干擾素[5-6]。α-干擾素（IFN-α）是一種重要的Ⅰ型干擾素，具有多種生物活性，包括抗病毒活性、抗細(xì)胞增殖活性和免疫調(diào)節(jié)活性。IFN-α 是CYP1A2 的中度抑制劑，《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦其采用霧化給藥方式，因霧化吸入為局部給藥，可暫不考慮與其他藥物的相互作用，與精神科藥物聯(lián)用較安全。

1.3 利巴韋林

利巴韋林為廣譜抗病毒藥物，對RNA 和DNA 病毒均有抑制作用，對呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲型肝炎病毒、副流感病毒、麻疹病毒、丙型肝炎病毒、腺病毒、乙腦病毒、副黏病毒等的生長有抑制作用[7]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第六版）》建議，利巴韋林可與IFN-α 或洛匹那韋／利托那韋聯(lián)合治療。利巴韋林幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，在肝內(nèi)代謝，主要經(jīng)腎臟排泄，與精神科藥物無明顯的相互作用。但利巴韋林本身有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，服用后可能出現(xiàn)頭痛、失眠、眩暈、抑郁、煩躁等癥狀，從而誘發(fā)或加重精神癥狀，用藥期間需加以密切監(jiān)測。

1.4 磷酸氯喹

氯喹是上市多年的抗瘧藥物，通過提高病毒／細(xì)胞融合所需的內(nèi)體pH 值，能阻斷嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、埃博拉病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等pH依賴性病毒的復(fù)制，還可干擾SARS-CoV 細(xì)胞受體糖基化，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。多項(xiàng)體外研究顯示，氯喹可使病毒受體，即肺泡上皮細(xì)胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）的糖基化不足，阻礙病毒入侵人體細(xì)胞，從而影響病毒復(fù)制的早期階段[8]。磷酸氯喹在人體內(nèi)由CYP2D6 及CYP3A4 進(jìn)行代謝，且存在QT 間期延長及加重肝損傷等不良反應(yīng)，與精神科藥物聯(lián)用時(shí)易引起或加重精神癥狀。國家衛(wèi)生健康委員會《關(guān)于調(diào)整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》將已知患有精神類疾病的患者列入磷酸氯喹治療新冠肺炎的禁忌證和相對禁忌證。磷酸氯喹與精神科藥物可能的相互作用見表2。

表2 磷酸氯喹與精神科藥物可能的相互作用

1.5 阿比多爾

阿比多爾為非核苷類廣譜抗病毒藥物，通過激活體內(nèi)2，5 -寡聚腺苷酸合成酶（抗病毒蛋白），特異性抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的接觸、黏附及融合，并阻斷病毒基因穿入細(xì)胞核，從而抑制病毒DNA和RNA 合成。阿比多爾還可誘導(dǎo)IFN 產(chǎn)生，增強(qiáng)免疫功能，表現(xiàn)為免疫激活作用。阿比多爾常用于治療甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染[8]。其平均血漿蛋白結(jié)合率為89.2% ～91.6%，臨床聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)防與其他藥物競爭結(jié)合血漿蛋白，導(dǎo)致藥物濃度異常升高，出現(xiàn)藥效增強(qiáng)甚至藥品不良反應(yīng)。阿比多爾會抑制UGT1A9 和UGT2B7，與需要UGT1A9 或UGT2B7 參與代謝的藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)注意藥物間的相互作用，如丙戊酸[9]，建議聯(lián)用時(shí)密切監(jiān)測丙戊酸血藥濃度。

2 抗菌藥物

2.1 喹諾酮類

喹諾酮類抗菌藥物是通過抑制細(xì)菌DNA 解旋酶活性來抑制mRNA 和蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)菌細(xì)胞延伸到細(xì)絲中，最終演變成液泡；同時(shí)，也可使用外切核酸酶來阻斷DNA 復(fù)制過程，并達(dá)到DNA 降解的目的[10-11]。氟喹諾酮類抗菌藥物對各類細(xì)菌的生物活性具有顯著的抑制作用，如革蘭陽性菌及部分革蘭陰性桿菌；此外，還可對綠膿桿菌及大腸桿菌發(fā)揮抑制作用[12]。喹諾酮類抗菌藥物抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、無交叉耐藥、不需做皮膚過敏試驗(yàn)、使用方便，越來越受到臨床醫(yī)師的青睞。隨著臨床的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)及不合理用藥造成的危害日益突出。最嚴(yán)重的為心臟毒性，有些患者在服用喹諾酮類抗菌藥物后出現(xiàn)QT 間期延長，甚至引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP），最終導(dǎo)致死亡[13-14]。若同時(shí)聯(lián)用其他具有延長QT 間期不良反應(yīng)的藥物，如抗心律失常藥物、抗精神病藥物、抗組胺藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（除外阿奇霉素），可能會帶來致命心律失常的危險(xiǎn)[15-16]。同時(shí)，喹諾酮類抗菌藥物與茶堿類藥物聯(lián)用會引起茶堿中毒。喹諾酮類抗菌藥物特別是環(huán)丙沙星為CYP1A2 強(qiáng)抑制劑，可能抑制主要經(jīng)CYP1A2 代謝的精神科藥物清除而升高其血藥濃度，從而引起嚴(yán)重或致命的不良反應(yīng)。臨床已有氯氮平與環(huán)丙沙星聯(lián)用致死的報(bào)道。喹諾酮類抗菌藥物與精神科藥物可能的相互作用見表3。

2.2 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物屬快速抑菌劑，可通過阻斷50 s 核糖體中肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，對需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、厭氧球菌及支原體屬、衣原體屬等非典型病原體及軍團(tuán)菌屬具有良好的抗微生物作用。新大環(huán)內(nèi)酯類對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和淋病奈瑟菌的抗菌活性增強(qiáng)，對支原體屬、衣原體屬等非典型病原體的作用也明顯增強(qiáng)，為社區(qū)獲得性肺炎的常用藥物。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物為主要的藥物代謝酶CYP3A4 與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P 糖蛋白抑制劑，可導(dǎo)致CYP450 酶的代謝活性降低，使得底物代謝變慢，血藥濃度上升，可使很多主要經(jīng)CYP3A4 酶代謝的精神科藥物清除率降低而血藥濃度升高，從而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。但不同大環(huán)內(nèi)酯類藥物對上述藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制強(qiáng)度有差異，其中克拉霉素介導(dǎo)的藥物相互作用最強(qiáng)?？死顾厥歉嗡幟讣?xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）的強(qiáng)效抑制劑，同時(shí)也是P 糖蛋白的中效抑制劑[17]。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物還可引起QT 間期延長，并可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，甚至室顫或猝死，此不良反應(yīng)雖罕見，但為致死性。2013 年，美國食品藥物管理局也曾發(fā)出警告，阿奇霉素存在潛在致死性心律失常風(fēng)險(xiǎn)。因此，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物一般不與具有延長QT 間期不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物與精神科藥物可能的相互作用見表4。

表3 喹諾酮類抗菌藥物與精神科藥物可能的相互作用

表4 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物與精神科藥物可能的相互作用

表5 三唑類抗真菌藥物與精神科藥物可能的相互作用

2.3 抗真菌藥物

三唑類抗真菌藥物仍是目前治療深部真菌感染的首選用藥，包括酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑。大部分三唑類抗真菌藥物在一定程度上抑制肝內(nèi)細(xì)胞色素P450 氧化酶系（CYP450），均為CYP 抑制劑，其中酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑抑制CYP3A4，而氟康唑同時(shí)抑制CYP3A4 和CYP2C9，可使主要經(jīng)CYP3A4 和CYP2C9 代謝的精神科藥物代謝減慢，血藥濃度升高，不良反應(yīng)增加。三唑類抗真菌藥物與精神科藥物可能的相互作用見表5。

2.4 碳青霉烯類

碳青霉烯類抗菌藥物的抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，對需氧菌、厭氧菌均有抗菌作用，特別是對多重耐藥革蘭陰性桿菌，如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌科細(xì)菌具很強(qiáng)的抗菌活性，一般用于重癥感染的治療，在精神科常用于嚴(yán)重肺部感染的治療。碳青霉烯類抗菌藥物可誘發(fā)神經(jīng)毒性[18]，主要表現(xiàn)為頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣和意識障礙等，原因可能是由于其阻止了γ-氨基丁酸與受體結(jié)合，從而干擾γ-氨基丁酸的神經(jīng)抑制作用，改變神經(jīng)突觸傳遞興奮性和抑制性的平衡，導(dǎo)致癲癇發(fā)生的危險(xiǎn)性增高[19]。

丙戊酸鈉（sodium valproate，VAP）為臨床常用廣譜抗癲癇藥物，廣泛用于治療各種類型的癲癇發(fā)作與腦外科手術(shù)后的癲癇預(yù)防[20-21]。丙戊酸鈉治療指數(shù)低、安全范圍窄，個(gè)體差異較大，易受聯(lián)用藥物的影響。碳青霉烯類抗菌藥物可從吸收、分布、代謝、排泄等多方面影響丙戊酸鈉的血藥濃度，使其血藥濃度在短時(shí)間內(nèi)降低，不能達(dá)到有效治療窗濃度。通過提高丙戊酸鈉的使用劑量，并不能明顯提高其血藥濃度[22]。2010 年歐洲藥品管理局（EMA）藥品安全性報(bào)告及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中，均建議避免聯(lián)用碳青霉烯類抗菌藥物和丙戊酸鈉[23-28]。2015 年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》明確指出，不推薦兩者聯(lián)用[29]。因此，臨床應(yīng)高度重視碳青霉烯類抗菌藥物對丙戊酸鈉血藥濃度的影響，盡量避免聯(lián)用，如癲癇患者重度感染確需使用碳青霉烯類抗菌藥物，可考慮換用其他抗癲癇藥物，如卡馬西平、苯巴比妥等，以防止癲癇發(fā)作。

2.5 利奈唑胺

3 中藥

3.1 中醫(yī)治療新冠肺炎的優(yōu)勢

此次新冠肺炎屬中醫(yī)“寒濕（瘟）疫”，由感受寒濕疫毒而發(fā)病，中醫(yī)在減輕發(fā)熱癥狀、控制病情進(jìn)展、減少激素用量、減輕并發(fā)癥等方面有較好療效，且可全療程、全方位發(fā)揮作用。很多人認(rèn)為中藥都是天然的，不良反應(yīng)較西藥少。實(shí)際上，中藥成分多、較復(fù)雜，且很多中草藥可能是CYP450 酶的潛在底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑，其與西藥聯(lián)用的藥物相互作用也越來越受到重視。

3.2 與精神科藥物的相互作用

3.2.1 藿香正氣制劑

藿香正氣液的主要成分為厚樸，厚樸的主要活性成分為厚樸酚與和厚樸酚，兩者均對CYP2C19 活性有明顯的抑制作用，為CYP2C19 強(qiáng)抑制劑[33]，且因兩者在肝臟和胃腸道等藥物代謝酶豐富的組織分布很高[34-35]，增加了體內(nèi)發(fā)生藥物相互作用的可能性。藿香正氣液可抑制主要經(jīng)CYP2C19 代謝的抗抑郁藥物、抗癲癇藥物及部分抗焦慮藥物的代謝，增加其血藥濃度，可能增加藥物療效，但也有可能增加不良反應(yīng)。藿香正氣片和藿香正氣水可增強(qiáng)地西泮的鎮(zhèn)靜與催眠作用[36-37]。一方面是因部分鎮(zhèn)靜催眠類藥物也是經(jīng)CYP2C19 代謝，另一方面是因?yàn)檗较阏龤馑掖迹又亓随?zhèn)靜催眠類藥物的鎮(zhèn)靜作用，導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜，嚴(yán)重者會抑制呼吸。藿香正氣水具有抗膽堿作用，能抑制腸道蠕動、延緩胃排空，加重氯氮平、奧氮平等抗精神病藥物的抗膽堿不良反應(yīng)，輕者表現(xiàn)為便秘，重者引發(fā)腸梗阻，嚴(yán)重者可致死。

3.2.2 麻黃及其制劑

某些中藥成分中含有麻黃，而麻黃及其制劑中含有麻黃堿及偽麻黃堿等有效成分，有擬腎上腺素作用，如發(fā)汗、平喘、利尿、升高血壓、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、興奮心臟引起心跳過速等藥理作用[38]，還可拮抗鎮(zhèn)靜催眠藥的中樞抑制作用，兩類藥物應(yīng)避免同時(shí)使用。麻黃及其制劑可促進(jìn)單胺氧化酶抑制劑所抑制的神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放，引起頭痛、惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可引起高血壓危象，應(yīng)避免與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用，如嗎氯貝胺、司來吉蘭等。3.2.3 中藥注射液

痰熱清注射液可抑制人體肝微粒體CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYI' 3A4，CYP2E1 的 活性，從而抑制大多數(shù)精神科藥物的代謝，升高其血藥濃度，增加其療效及不良反應(yīng)。臨床聯(lián)用中應(yīng)進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測，以防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。喜炎平注射液主要成分為穿心蓮內(nèi)酯，對人體肝微粒體CYI'3A4 及CYP2E1 的抑制作用較強(qiáng)，可能增加主要經(jīng)CYI'3A4 代謝的精神科藥物血藥濃度，如喹硫平、魯拉西酮、三唑侖、米咪達(dá)唑侖等，從而可能增加嚴(yán)重或致命的不良反應(yīng)。

4 結(jié)語

抗精神病藥物的鎮(zhèn)靜作用會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及敏感性降低，難以控制流涎和保護(hù)氣管；錐體外系反應(yīng)使吞咽肌群協(xié)調(diào)性下降，會導(dǎo)致吞咽困難、進(jìn)食障礙、嗆食，增加吸入性肺炎的發(fā)生概率。由于精神疾病的特殊性，患者大都為封閉式管理，居住密度高，且因藥物作用及疾病本身原因，患者較懶散，不注重個(gè)人衛(wèi)生，易造成交叉感染。基于上述因素，抗呼吸道感染藥物與精神科藥物聯(lián)用較常見。

精神科藥物的長期使用抑制了免疫功能，且藥品不良反應(yīng)對機(jī)體抵抗力有影響，甚至可累及全身各個(gè)器官及系統(tǒng)，如心、肝、腎等。很多抗精神病藥物及抗抑郁藥均可引起不同程度的QT 間期延長，聯(lián)合用藥可能進(jìn)一步提高風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)與可延長QT 間期的喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物聯(lián)用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加。某些苯二氮類藥物本身就有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，聯(lián)合用藥導(dǎo)致的過度鎮(zhèn)靜，甚至是呼吸抑制往往不能得到及時(shí)識別，或被誤認(rèn)為是其本身的不良反應(yīng)。

目前，臨床常用藥物的代謝途徑都較清楚，常用藥物的代謝酶及酶的誘導(dǎo)劑、抑制劑也已鑒別，臨床藥師應(yīng)掌握藥酶的多態(tài)性理論，以及精神科藥物與診療方案推薦的抗新冠病毒藥物的相互作用，結(jié)合臨床審核醫(yī)囑，為醫(yī)師及患者提供更好的藥學(xué)服務(wù)，促進(jìn)合理用藥，最大限度地減少或避免不良反應(yīng)。