編譯 楚云川

小鼠交感神經(jīng)系統(tǒng)在受到壓力時發(fā)出的信號會導(dǎo)致其毛囊中的干細(xì)胞數(shù)量減少。這一發(fā)現(xiàn)揭示了為什么壓力會使頭發(fā)過早變白。

據(jù)說瑪麗·安托瓦內(nèi)特（Marie Antoinette，法王路易十六的王后）在被砍頭的前一晚頭發(fā)全白了。這個故事可能是杜撰的，但頭發(fā)迅速變白的現(xiàn)象，現(xiàn)在被廣泛稱為瑪麗·安托瓦內(nèi)特綜合征。人們通常認(rèn)為，這是由壓力造成的——這種現(xiàn)象最好的例證或許是國家元首就任前后的照片。然而，衰老、遺傳因素和壓力對頭發(fā)變白的相關(guān)性影響尚不清楚，部分原因是缺乏對該過程的機理認(rèn)識。許雅捷領(lǐng)先的團隊在《自然》雜志上發(fā)表文章，指出經(jīng)受壓力導(dǎo)致小鼠早生華發(fā)的機制。

每個人的頭皮上平均有10萬個毛囊，在人群中可以找到各種各樣的頭發(fā)顏色。頭發(fā)的顏色是由一種叫作黑素細(xì)胞的細(xì)胞決定的，這種細(xì)胞會產(chǎn)生不同的吸收陽光的黑色素組合。黑素細(xì)胞來源于黑素細(xì)胞干細(xì)胞，后者位于毛囊的一個部位，被稱為隆起處。正常的頭發(fā)周期分為三個階段：毛囊再生（生長期）、退化（退化期）和休止（休止期）。黑素細(xì)胞的產(chǎn)生早于生長期（圖a）。隨著年齡的增長，黑素細(xì)胞干細(xì)胞總量逐漸減少，因此，色素沉著的頭發(fā)會變成“鹽和胡椒色”，然后變成灰色，最后在所有毛囊的色素完全喪失后變成白色。

除了衰老，還有幾個因素會導(dǎo)致人過早變老，包括飲食不足、斑禿或白癜風(fēng)等疾病，以及壓力過大。研究人員著手測試壓力在小鼠衰老過程中的作用。他們讓這些動物在毛發(fā)生長的不同階段接觸三種不同的壓力源——疼痛、克制和心理壓力模型。每一個應(yīng)激源都會引起隆起區(qū)黑素細(xì)胞干細(xì)胞的耗竭，最終導(dǎo)致白發(fā)斑塊的形成。

流行的理論認(rèn)為，壓力導(dǎo)致的衰老包括激素（如皮質(zhì)酮）或自身免疫反應(yīng)。許雅捷團隊研究了這些潛在的機制，首先是通過阻止皮質(zhì)酮信號傳遞，然后是通過對免疫系統(tǒng)受損的動物施加壓力。在這兩種情況下，應(yīng)激后均出現(xiàn)頭發(fā)灰白，表明皮質(zhì)酮和自身免疫反應(yīng)都會引起黑素細(xì)胞干細(xì)胞耗竭。然而，作者發(fā)現(xiàn)黑素細(xì)胞干細(xì)胞表達β2腎上腺素性受體，對去甲腎上腺素產(chǎn)生應(yīng)答，這種神經(jīng)遞質(zhì)分子參與了對壓力的“戰(zhàn)或逃”反應(yīng)。這種受體的缺失，特別是在黑素細(xì)胞干細(xì)胞中，完全阻止了壓力誘導(dǎo)的衰老。

腎上腺是循環(huán)系統(tǒng)去甲腎上腺素的主要來源。但令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，切除這些腺體并不能阻止老鼠在壓力下頭發(fā)變灰。

去甲腎上腺素的另一個來源是交感神經(jīng)系統(tǒng)，它在應(yīng)對壓力時非?；钴S，并驅(qū)動著戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)。張冰和同事們發(fā)現(xiàn)，隆起區(qū)域是由交感神經(jīng)細(xì)胞高度支配的，使用神經(jīng)毒素分子切除交感神經(jīng)系統(tǒng)，或者阻斷交感神經(jīng)細(xì)胞去甲腎上腺素的釋放，可以防止壓力導(dǎo)致的衰老。接下來，作者們構(gòu)建了一些交感神經(jīng)元可以被強烈激活的小鼠，并發(fā)現(xiàn)這些小鼠的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活會導(dǎo)致它們在沒有壓力的情況下毛發(fā)變灰?？傊?，這些結(jié)果表明，從活躍的交感神經(jīng)元釋放的去甲腎上腺素觸發(fā)了黑素細(xì)胞干細(xì)胞的耗竭（圖b）。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，一個區(qū)域變灰的傾向與其交感神經(jīng)支配水平相關(guān)。

交感神經(jīng)活動究竟是如何引起毛囊中黑素細(xì)胞干細(xì)胞的耗竭呢？正常情況下，這些干細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，直到頭發(fā)需要重新生長。然而，當(dāng)研究人員用熒光蛋白標(biāo)記追蹤黑素細(xì)胞干細(xì)胞時，他們發(fā)現(xiàn)黑素細(xì)胞干細(xì)胞的增殖和分化在極端壓力或高去甲腎上腺素水平暴露下顯著增加。這導(dǎo)致黑素細(xì)胞從隆起處大量遷移，并沒有留下任何剩余的干細(xì)胞。為了進一步證實這一結(jié)果，研究人員從藥理學(xué)和遺傳學(xué)上抑制了黑素細(xì)胞干細(xì)胞的增殖。當(dāng)細(xì)胞增殖被抑制時，壓力對黑素細(xì)胞干細(xì)胞增殖、分化和遷移的影響被阻斷。

許雅捷領(lǐng)銜的研究團隊提出了這樣幾個問題。例如，黑素細(xì)胞干細(xì)胞在壓力作用下消耗的機制是否與衰老過程中導(dǎo)致毛發(fā)變白的機制相同？未來的實驗將在更長的時間內(nèi)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動，以確定是否可以延緩或加速與年齡相關(guān)的毛發(fā)變白。也許，在沒有交感神經(jīng)信號的情況下，黑素細(xì)胞干細(xì)胞有能力無限補充，這為延緩衰老相關(guān)性毛發(fā)變白指明了一條道路。

如果它們或細(xì)胞構(gòu)成利基表達β2腎上腺素能受體，其他的干細(xì)胞池是否同樣容易受到干細(xì)胞耗竭對壓力的反應(yīng)的影響？支持這一觀點的是，作為產(chǎn)生血液和免疫細(xì)胞的造血干/祖細(xì)胞，駐留在含有基質(zhì)細(xì)胞的骨髓壁龕中，交感神經(jīng)系統(tǒng)對這些細(xì)胞的刺激導(dǎo)致造血祖細(xì)胞離開它們的生態(tài)位。也許，就像黑素細(xì)胞干細(xì)胞一樣，壓力會消耗造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞——這可以部分解釋為什么在長期慢性的壓力下免疫功能會受損。這是一個開放的問題。

考慮由壓力引起的頭發(fā)變白可能帶來的進化優(yōu)勢是很有趣的。因為灰白頭發(fā)通常與年齡有關(guān)，所以它可能與經(jīng)驗、領(lǐng)導(dǎo)力和信任度有關(guān)。例如，成年雄性銀背山大猩猩在完全成熟后背上會有灰色的毛發(fā)，它們可以繼續(xù)領(lǐng)導(dǎo)一支大猩猩部隊。也許一種動物承受了足夠的壓力而“獲得”了白頭發(fā)，它在社會秩序中的地位就會高于通常由其年齡所賦予的地位。

將壓力、戰(zhàn)斗或逃跑、干細(xì)胞耗竭和早生華發(fā)之間的連接點聯(lián)系起來，為未來的研究開辟了幾條道路。除了開發(fā)抗衰老療法，許雅捷領(lǐng)銜的團隊還承諾要引領(lǐng)更好地了解壓力是如何影響其他干細(xì)胞池及其微生態(tài)的。