王芷婧 王淼 王圣元 余莉 徐鑲懷

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海200065

慢性咳嗽是指咳嗽≥8周,X線胸片無(wú)明顯異常,以咳嗽為主要或唯一癥狀[1]。常見的慢性咳嗽病因有咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis,EB)、胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux related chronic cough,GERC)、上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome,UACS)和變應(yīng)性咳嗽(atopic cough,AC)等[1-2]。其中,由于CVA、EB和AC對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果明顯,被稱為激素敏感性咳嗽(corticosteroid responsive cough,CRC)[3-6]。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是反映下氣道嗜酸性炎癥的一種新型生物標(biāo)志物[7-9]。Fe NO試驗(yàn)作為一種非侵入性方法,已廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘的輔助診斷和治療指導(dǎo)中,近些年來(lái),CVA、EB等慢性咳嗽的病因診斷中也漸漸納入了此項(xiàng)檢查[10-12]。

事實(shí)上,由于患者臨床表現(xiàn)的差異和實(shí)驗(yàn)室檢查條件的限制等原因,很多慢性咳嗽患者的病因往往不能確定[13]。支氣管激發(fā)試驗(yàn)、誘導(dǎo)痰檢查等用于診斷CVA和EB的檢查手段未能廣泛開展,而FeNO檢測(cè)則經(jīng)常被用于判斷患者是否傾向于CRC范疇,從而可以更有目的性地指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性治療。FeNO對(duì)CVA的診斷價(jià)值分析越來(lái)越受到許多研究者的關(guān)注,國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)報(bào)道[14-15],但其用于CRC整體一類疾病輔助診斷的質(zhì)量與療效并沒有得到系統(tǒng)地評(píng)價(jià),在中國(guó)人群中也未見相關(guān)報(bào)道。因此本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法,擬評(píng)價(jià)FeNO檢測(cè)在中國(guó)人群CRC患者中的診斷價(jià)值,從而為臨床上治療該類慢性咳嗽患者提供循證依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(China Biology Medicine disc,CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese National Knowledge Infrastructure,CNKI)、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(China Science and Technology Journal Database,VIP)、萬(wàn)方科技期刊全文及碩士論文數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfangdate)以及Pub Med、Web of science和Embase數(shù)據(jù)庫(kù),查找相關(guān)的中英文文獻(xiàn)。檢索時(shí)間范圍從2010年1月1日到2018年11月1日。中文檢索詞為:“呼出氣一氧化氮”或 “一氧化氮”或 “FeNO”和 “激素敏感性咳嗽”或 “咳嗽變異性哮喘”或 “嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎”或 “變應(yīng)性咳嗽”或 “咳嗽”或“慢性咳嗽”和 “中國(guó)”或 “中國(guó)人”。英文檢索詞為:“Fractional exhaled nitric oxide”或 “nitric oxide”或 “FeNO”和 “corticosteroid-responsive cough”或 “CRC”或 “glucocorticoid sensitivity cough”或 “GCSC”或 “cough variant asthma”或 “CVA”或 “eosinophilic bronchitis”或 “EB”或 “atopic cough”或 “AC”或 “ough”或“chronic cough”和 “China”或 “Chinese”。限定研究對(duì)象為人類分別進(jìn)行關(guān)鍵詞與主題詞檢索。此外,添加手工檢索相關(guān)論著及文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)慢性咳嗽患者(咳嗽≥8周,X線胸片無(wú)明顯異常,以咳嗽為主要或唯一癥狀者);(2)研究對(duì)象為成人;(3)性別不限;(4)中國(guó)人群;(5)臨床診斷明確;(6)分組為CVA、EB、AC或CRC與其他病因的患者;(7)在測(cè)量FeNO值前均未使用任何藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非慢性咳嗽患者;(2)綜述、會(huì)議論文、病例分析以及未完整發(fā)表的研究;(3)無(wú)法獲得結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文章;(4)對(duì)同一研究人群多次利用的研究或者同一批數(shù)據(jù)被多篇文章重復(fù)發(fā)表的文章;(5)質(zhì)量較差,數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩位研究者按照制訂的檢索策略分別檢索文獻(xiàn),并進(jìn)行篩選、提取數(shù)據(jù),最后對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)。提取的資料和數(shù)據(jù)包括:文獻(xiàn)的基本信息(題目、作者、出版時(shí)間)、受試者的基本數(shù)據(jù)(各組樣本量、平均年齡、性別分布)、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果數(shù)據(jù)等信息。存在異議的數(shù)據(jù)經(jīng)第三位研究者判斷,并最后達(dá)成一致。

1.4 質(zhì)量評(píng)估 本文按照QUADAS-2質(zhì)量評(píng)分量表列出的條目,對(duì)其偏倚風(fēng)險(xiǎn)和臨床適用性兩個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括4個(gè)部分:病例選擇、待評(píng)價(jià)指標(biāo)、金標(biāo)準(zhǔn)以及病例流程和進(jìn)展情況;每一部分按照 “Low” (低風(fēng)險(xiǎn)),“High”(高風(fēng)險(xiǎn)),“unclear”(缺乏證據(jù)而無(wú)法做主判斷)進(jìn)行評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件Stata 12.0、Rev Man 5.3進(jìn)行meta分析。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選用相應(yīng)的合并方法,I2≥50%表示有顯著異質(zhì)性。如果各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性,即I2≤50%,即采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并;如果各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性,即I2≥50%,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖估計(jì)。并進(jìn)一步計(jì)算合并的敏感度、合并的特異度、診斷優(yōu)勢(shì)比、陽(yáng)性似然比、陰性似然比和集成受試者工作特征(summary receiver operating characteristicse,SROC)曲線下面積,并繪制相應(yīng)的森林圖和SROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略初步檢索到文獻(xiàn)262篇,排除掉48篇重復(fù)文獻(xiàn)后,閱讀剩下文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要,排除研究對(duì)象為兒童、非論著類文章、非慢性咳嗽、結(jié)局指標(biāo)不符的文章180篇;對(duì)剩下34篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,進(jìn)一步排除掉診斷不明確,找不到全文的文獻(xiàn)和其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)21篇,最后共有13篇文獻(xiàn)[16-28]納入研究。合計(jì)2 314例患者,其中CRC患者796例,非激素敏感性咳嗽(non-corticosteroids responsive cough,NCRC)患者1 528例。文獻(xiàn)檢索及篩選流程見圖1。納入研究的基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程

2.2 質(zhì)量評(píng)估 按照QUADAS-2質(zhì)量評(píng)估量表來(lái)看,總的來(lái)說(shuō),本次研究納入的文章質(zhì)量良好。病例選取方面涵蓋了CVA、EB和AC等所有類型的CRC患者,且每一例患者均是按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制訂的 《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的。見圖2。

表1 納入研究基本信息

2.3 Meta結(jié)果分析

2.3.1 CRC患者的FeNO水平分析

2.3.1.1 CRC患者與NCRC患者FeNO水 平納入文獻(xiàn)中有13篇[16-28]描述了CRC與NCRC之間的FeNO水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=83%,P＜0.000 01,有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果表明CRC患者Fe NO水平明顯高于NCRC患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=20.44,95%CI:(15.29～25.59),P＜0.05]。見圖3。

圖2 所有納入研究的質(zhì)量評(píng)估

2.3.1.2 CVA患者與其他病因的慢性咳嗽患者FeNO水平 納入文獻(xiàn)中有6篇[19-23,27]描述了CVA患者與其他病因的慢性咳嗽患者之間的FeNO水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=83%,P＜0.000 01,有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果表明CVA患者Fe NO水平明顯高于其他慢性咳嗽患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=30.03,95%CI:(21.43～38.63),P＜0.05]。見圖4。

圖3 激素敏感性咳嗽患者與非激素敏感性咳嗽患者呼出氣一氧化氮比較森林圖

2.3.1.3 EB患者與其他病因的慢性咳嗽患者FeNO水平 納入文獻(xiàn)中有5篇[18,21-23,28]描述了EB患者與其他病因的慢性咳嗽患者之間的Fe NO水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%,P=0.99,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,遂采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果表明EB患者FeNO水平明顯高于其他慢性咳嗽患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=12.32,95%CI:(9.02～15.61),P＜0.05]。見圖5。

2.3.2 FeNO對(duì)CRC患者的診斷分析 FeNO對(duì)CRC患者的總體診斷分析納入文獻(xiàn)有10篇[17,19-23,25-28],描述了FeNO對(duì)CRC患者診斷的敏感度和特異度等指標(biāo)。合并后發(fā)現(xiàn)FeNO對(duì)慢性咳嗽人群中CRC診斷的敏感度為0.74(95%CI:0.67～0.80),特 異 度 為0.87(95%CI:0.83～0.91),陽(yáng)性似然比為5.8(95%CI:4.3～7.8),陰性似然比為0.30(95%CI:0.23～0.38),診斷優(yōu)勢(shì)比為20(95%CI:12～31),SROC曲線下面積為0.89(95%CI:0.86～0.91)。見圖6、7。

其中,FeNO對(duì)CVA患者的診斷分析納入文獻(xiàn)有6篇[19-23,27],描述了FeNO對(duì)CVA患者診斷的敏感度和特異度等指標(biāo)。合并后發(fā)現(xiàn)FeNO對(duì)慢性咳嗽人群中CVA患者診斷的敏感度為0.80(95%CI:0.74～0.84),特 異 度 為0.85(95%CI:0.80～0.90),陽(yáng)性似然比為5.5(95%CI:3.8～7.9),陰性似然比為0.24(95%CI:0.18～0.32),診斷優(yōu)勢(shì)比為23(95%CI:13～42),SROC曲線下面積為0.89(95%CI:0.86～0.92)。見圖8、9。

此外,FeNO對(duì)EB和AC患者的診斷分析納入文獻(xiàn)分別僅有3篇和1篇,目前無(wú)法進(jìn)行診斷分析。

2.3.3 發(fā)表性偏倚分析 以CRC與NCRC患者FeNO水平比較差異為指標(biāo),對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析,繪制倒漏斗圖。詳情見圖10(CVA和其他病因慢性咳嗽患者、EB和其他慢性咳嗽患者FeNO水平比較差異因納入文獻(xiàn)過(guò)少,無(wú)法繪制倒漏斗圖)。

3 討論

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組公布的 《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》建議可以根據(jù)臨床特征將慢性咳嗽患者分為CRC(包括CVA、EB及AC)、UACS和GERC進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療[1]。其中CVA具有與典型哮喘相似的氣道炎癥、結(jié)構(gòu)重塑和高反應(yīng)性,國(guó)內(nèi)多中心調(diào)查顯示約占慢性咳嗽原因的1/3[29]。EB以氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征,痰嗜酸粒細(xì)胞增高,約占慢性咳嗽病因的13%～22%[29-30]。AC也是國(guó)內(nèi)慢性咳嗽的常見原因,該類患者的血清總IgE或特異性Ig E往往增高。因此,CRC占據(jù)了國(guó)內(nèi)慢性咳嗽患者超過(guò)一半的比例,而且一旦懷疑CRC診斷,可建議先口服小劑量激素治療1周,癥狀緩解后改用吸入性糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑治療[31]。具體的CVA、EB或AC病因診斷需要一定的設(shè)備和技術(shù)條件,對(duì)基層醫(yī)院或經(jīng)濟(jì)條件有限的患者難于實(shí)施,此時(shí)就要求有一種檢測(cè)方法可以敏感又快速地能將CRC患者從慢性咳嗽人群中區(qū)分出來(lái),從而有利于減少經(jīng)驗(yàn)治療的盲目性,提高經(jīng)驗(yàn)性治療的成功率。

圖4 咳嗽變異性哮喘患者與其他病因的慢性咳嗽患者呼出氣一氧化氮比較森林圖

圖5 嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎患者與其他病因的慢性咳嗽患者呼出氣一氧化氮比較森林圖

圖6 呼出氣一氧化氮對(duì)慢性咳嗽人群中激素敏感性咳嗽診斷的合并敏感度和特異度

FeNO是一種無(wú)創(chuàng)且可較準(zhǔn)確地反映氣道炎癥的檢測(cè)方法[32],易受到外界環(huán)境或者患者本身狀況等多方面影響。但其具有快速、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、方便、特異、敏感、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)[33-35]。FeNO升高提示嗜酸粒細(xì)胞性炎癥可能性大,可能為CRC[36-37]。國(guó)內(nèi)咳嗽指南建議將FeNO檢查作為誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查的補(bǔ)充手段[1]。目前研究已表明FeNO在診斷CVA中具有較高的價(jià)值[14-15],但在診斷EB患者方面仍需考量[15]。檢索發(fā)現(xiàn),目前現(xiàn)有的meta分析[38]因納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性過(guò)高,未能得出FeNO對(duì)CRC診斷意義的結(jié)論,也沒有特意針對(duì)中國(guó)人群的相關(guān)分析,因此我們決定對(duì)FeNO在中國(guó)人群CRC患者中的診斷價(jià)值進(jìn)行meta分析。

圖7 呼出氣一氧化氮對(duì)慢性咳嗽人群中激素敏感性咳嗽診斷的集成受試者工作特征曲線

圖8 呼出氣一氧化氮對(duì)慢性咳嗽人群中咳嗽變異性哮喘診斷的合并敏感度和特異度

本研究共納入了13篇文獻(xiàn)[16-28],對(duì)CRC患者FeNO水平和其他慢性咳嗽患者Fe NO水平做了比較,同時(shí)也對(duì)FeNO對(duì)CRC診斷的敏感度和特異度進(jìn)一步做了分析。結(jié)果表明CRC患者FeNO水平明顯高于其他病因的慢性咳嗽患者,差異具有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義;亞 組 分 析 發(fā) 現(xiàn)CVA[19-23,27]和EB[18,21-23,28]患者的FeNO水平與其他慢性咳嗽患者相比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FeNO對(duì)CRC診斷的特異度和靈敏度均較高,所以我們認(rèn)為Fe NO作為氣道炎癥的重要標(biāo)記物,在鑒別診斷CRC方面具有重要意義,可作為慢性咳嗽患者選擇經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)的重要篩選工具。

圖9 呼出氣一氧化氮對(duì)慢性咳嗽人群中咳嗽變異性哮喘診斷的集成受試者工作特征曲線

圖10 激素敏感性咳嗽患者與非激素敏感性咳嗽患者呼出氣一氧化氮比較倒漏斗圖

從合并的數(shù)據(jù)來(lái)看,FeNO診斷CRC合并的敏感度為74%,說(shuō)明漏診的可能性為26%;特異度為87%,說(shuō)明誤診的可能性為13%;陽(yáng)性似然比是5.8,說(shuō)明FeNO診斷CRC患者陽(yáng)性的概率是其他慢性咳嗽病因的5.8倍;陰性似然比是0.3,說(shuō)明FeNO診斷CRC患者陰性的概率是其他慢性咳嗽病因的0.3倍。診斷優(yōu)勢(shì)比是20,SROC曲線下面積是0.89,提示診斷效能較高。因此,對(duì)臨床上檢測(cè)出FeNO值較高的慢性咳嗽患者,我們認(rèn)為可以在具體病因診斷不確定的情況下,根據(jù)病情和可能的CRC診斷下給予相應(yīng)的糖皮質(zhì)激素治療措施,通過(guò)治療反應(yīng)來(lái)確定或排除診斷,可以及時(shí)有效緩解患者咳嗽的癥狀。但具體的臨界值,目前仍沒有一個(gè)明確的定義,還有待進(jìn)一步的研究。對(duì)于FeNO值不高的慢性咳嗽患者,仍需要抗反流等其他經(jīng)驗(yàn)性治療或及時(shí)轉(zhuǎn)診上級(jí)醫(yī)院進(jìn)行多通道食管阻抗-p H監(jiān)測(cè)等輔助檢查明確具體病因。

同時(shí)我們的meta分析也有一定的局限性。首先,納入的文章質(zhì)量有待提高。其中缺乏FeNO單獨(dú)針對(duì)EB患者診斷意義的文章,檢索到有關(guān)EB的文獻(xiàn)[18,21-23,28]分組情況均為CVA、EB和其他病因,因此上述有關(guān)EB患者的試驗(yàn)結(jié)果是剔去研究中有關(guān)CVA患者的數(shù)據(jù)后得到的;其次,合并后異質(zhì)性高。在CRC與NCRC患者FeNO水平比較與CVA和其他慢性咳嗽患者FeNO水平比較,異質(zhì)性檢驗(yàn)均I2=83%。ATS推薦FeNO操作指南中指出[39],FeNO水平受到患者年齡、性別、體質(zhì)量、飲食、吸煙及激素等多種因素影響,由于部分文獻(xiàn)未詳細(xì)表明納入人群的基本信息,推測(cè)異質(zhì)性可能與文獻(xiàn)納入人群基線水平差異有關(guān);最后,臨床上有關(guān)FeNO對(duì)AC診斷意義分析的研究較少,此次分析只納入了一篇相關(guān)的文章[24],所以未對(duì)其進(jìn)行亞組分析。

綜上所述,在中國(guó)人群中,CRC患者Fe NO水平明顯高于其他病因的慢性咳嗽患者,且Fe NO對(duì)鑒別CRC和NCRC具有重要的臨床意義。這一研究結(jié)果,為臨床上FeNO值高的慢性咳嗽患者提供了經(jīng)驗(yàn)性治療的策略。受本研究的局限性,今后尚需大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步論證,為臨床應(yīng)用提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突