李佳 李論 高金明

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科100730

支氣管哮喘(哮喘)是由多種細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與的慢性氣道炎癥性疾病,以氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)和氣道重塑為主要特征[1]。哮喘經(jīng)過(guò)有效階梯治療可以獲得良好控制,但仍有約5%～10%的重癥哮喘患者,使用大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑或口服糖皮質(zhì)激素仍難以獲得有效控制[2]。近年來(lái),隨著生物制劑的興起和哮喘發(fā)病機(jī)制研究的深入,單克隆抗體在重癥哮喘的治療研究中取得了很大的進(jìn)展。2型輔助性T細(xì)胞(T helper cell type 2,Th2)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在哮喘的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要位置,Th2細(xì)胞通過(guò)釋放IL-4、IL-5、IL-13參與哮喘的氣道炎癥反應(yīng)[3]。Dupilumab是抗IL-4受體α(interleukin-4 receptorα,IL-4Rα)亞基的單克隆抗體,能競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-4、IL-13與IL-4Rα結(jié)合,阻斷其介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而減少重癥哮喘急性發(fā)作、改善哮喘患者的肺功能[4]。本文將對(duì)Dupilumab治療重癥哮喘患者的有效性和安全性研究進(jìn)展作一綜述。

1 Th2細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)機(jī)制

多種細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的肥大細(xì)胞激活是哮喘發(fā)生的關(guān)鍵,Th2細(xì)胞反應(yīng)過(guò)表達(dá)在其中發(fā)揮重要作用,這種過(guò)表達(dá)可能是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果[3]。外源性變應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體后被抗原提呈細(xì)胞識(shí)別和攝取,經(jīng)過(guò)加工后提呈給初始輔助性T細(xì)胞(T helper cell type 0,Th0),在IL-4的誘導(dǎo)下Th0細(xì)胞分化成為Th2細(xì)胞。一方面,Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-5,參與嗜酸粒細(xì)胞的活化和募集,激活的嗜酸粒細(xì)胞產(chǎn)生脂質(zhì)介質(zhì)介導(dǎo)平滑肌收縮,并且釋放細(xì)胞因子參與氣道重塑和纖維化。另一方面,Th2細(xì)胞釋放IL-4、IL-13,協(xié)助和促進(jìn)B細(xì)胞的增殖和分化為漿細(xì)胞,使之合成特異性IgE,后者通過(guò)其Fc片段與肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞等表面的高親和力IgE Fc受體(high-affinity immunoglobulin E receptor,FcεRI)結(jié)合,使機(jī)體處于對(duì)該變應(yīng)原的致敏狀態(tài)。當(dāng)變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體后,可與結(jié)合在肥大細(xì)胞表面的特異性IgE結(jié)合,使肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞合成和釋放炎癥介質(zhì),導(dǎo)致氣道平滑肌收縮、黏液分泌增加和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。

Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在哮喘和其他變態(tài)反應(yīng)性疾病中作用顯著。但研究表明,哮喘是一種異質(zhì)性疾病,并非所有的哮喘都由Th2細(xì)胞介導(dǎo),非Th2細(xì)胞介導(dǎo)的哮喘患者在哮喘人群中也占據(jù)了一定的比例。此類患者對(duì)現(xiàn)有的哮喘治療藥物反應(yīng)欠佳,目前尚無(wú)針對(duì)此類患者的有效藥物[5-6]。

2 IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

IL-4可與兩種類型的受體結(jié)合,Ⅰ型受體由IL-4Rα鏈與普通細(xì)胞因子受體γ鏈(γc)組成,Ⅱ型受體則由IL-4Rα鏈 與IL-13Rα1鏈 組 成。IL-13與IL-4共 用 Ⅱ 型 受體,此外,IL-13也可與IL-13Rα2鏈結(jié)合[7]。IL-4和IL-13與受體結(jié)合后激活Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)瀑布,導(dǎo)致哮喘氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生(圖1)[8]。IL-4在Th2細(xì)胞的分化、B細(xì)胞的活化、Ig的類別轉(zhuǎn)換(尤其是IgE)和嗜酸粒細(xì)胞的募集中發(fā)揮著核心作用[9-10]。IL-13除了參與B細(xì)胞活化和IgE生成外,還有介導(dǎo)平滑肌收縮、黏液腺增生、氣道纖維化和重塑的作用[11]。

圖1 IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

3 生物制劑治療重癥哮喘的研究現(xiàn)狀

根據(jù)2014年ERS/ATS聯(lián)合發(fā)表的重癥哮喘診療指南,重癥哮喘是指在確診哮喘和控制并存病的基礎(chǔ)上,需要吸入大劑量糖皮質(zhì)激素加第2種控制藥物和/或全身性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素來(lái)預(yù)防出現(xiàn)不可控制的哮喘,或者在此治療下仍不能被控制的哮喘[12]。隨著哮喘氣道炎癥反應(yīng)機(jī)制研究的深入,目前已有多種用于重癥哮喘治療的單克隆抗體上市,其中包括抗Ig E單抗、抗IL-5單抗、抗IL-4Rα單抗等(表1)[13]。

3.1 抗Ig E單克隆抗體 奧馬珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體,它能與游離IgE高親和力結(jié)合,從而阻止Ig E和Ig E受體相互作用[14]。研究表明[15],在中至重度哮喘患者中,相比于安慰劑組,奧馬珠單抗組控制癥狀所需的吸入性或口服糖皮質(zhì)激素劑量顯著減少,哮喘急性發(fā)作的發(fā)生率也明顯降低。奧馬珠單抗于2003年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)批準(zhǔn)上市,用于治療以下患者:年齡≥6歲、IgE水平為30～700 U/ml、常年性變應(yīng)原皮試或特異性IgE試驗(yàn)陽(yáng)性,且經(jīng)吸入性糖皮質(zhì)激素治療不能完全控制癥狀的中至重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘患者。

3.2 抗IL-5單克隆抗體 美泊利單抗是抗IL-5單克隆抗體,2015年獲FDA批準(zhǔn)上市,能夠減少血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150細(xì)胞/μl的重癥哮喘患者的哮喘急性發(fā)作[16]。進(jìn)一步研究表明[17],只有當(dāng)血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150細(xì)胞/μl,美泊利單抗才能發(fā)揮其臨床療效。

瑞利珠單抗也是抗IL-5單克隆抗體,與美泊利單抗具有類似的臨床效果[18],2016年由FDA批準(zhǔn)上市,用于年齡≥18歲、有嗜酸粒細(xì)胞性表型(外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥400細(xì)胞/μl)的重癥哮喘患者的輔助和維持治療。

Benralizumab是針對(duì)IL-5Rα的單克隆抗體,通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)而消耗嗜酸粒細(xì)胞[19]。Benralizumab于2018年獲得FDA批準(zhǔn)用于年齡≥12歲、有嗜酸粒細(xì)胞性表型(外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300細(xì)胞/μl)的重癥哮喘患者的輔助治療。

3.3 抗IL-4Rα單克隆抗體 Dupilumab是一種全人源化的單克隆抗體,它能與IL-4Rα高親和力結(jié)合,競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-4、IL-13與IL-4Rα結(jié)合,阻斷IL-4、IL-13介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而減少重癥哮喘急性發(fā)作,并且改善重癥哮喘患者的肺功能[20]。

Wenzel等[21]在2013年首次發(fā)表了Dupilumab對(duì)伴有嗜酸粒細(xì)胞增多的中、重度持續(xù)性哮喘患者的療效及安全性研究。該研究納入了104例持續(xù)性哮喘患者,這些患者使用中到大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑仍不能獲得哮喘的有效控制。104例患者按1∶1的比例隨機(jī)分配至Dupilumab組(300 mg)和安慰劑組,皮下注射給藥,每周1次,直至12周或出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作,在此過(guò)程中逐漸停止吸入性糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑的使用。Dupilumab組有3例(6%)患者出現(xiàn)嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作,而安慰劑組為23例(44%),相比于安慰劑組,Dupilumab組嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作減少了87%。此外,Dupilumab組哮喘患者的肺功能也得到了顯著改善。

表1 目前已上市的治療重癥哮喘的單克隆抗體

在此基礎(chǔ)上,Wenzel等[22]在2016年發(fā)表的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組的2b期劑量范圍臨床試驗(yàn)進(jìn)一步印證了上述結(jié)論。該臨床試驗(yàn)納入了769例18歲及以上使用中到大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑控制欠佳的持續(xù)性哮喘患者。將769例患者按1∶1∶1∶1∶1的比例隨機(jī)分配至Dupilumab組(200 mg或300 mg,每2周1次或每4周1次)和安慰劑組,皮下注射給藥,持續(xù)治療24周。研究表明,在血嗜酸粒 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù) ≥300細(xì) 胞/μl的 患 者 中,Dupilumab組(200 mg,每2周1次)和Dupilumab組(300 mg,每2周1次)的第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)相比于安慰劑組均得到了顯著增加,分別為0.43 L和0.39 L,而安慰劑組為0.18 L。此外,Dupilumab每2周給藥1次的嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作的年化發(fā)生率相比于每4周給藥1次和安慰劑組下降更為顯著,并且與血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平無(wú)關(guān)。

2018年發(fā)表的兩項(xiàng)Dupilumab治療重癥哮喘的療效和安全性研究更是為Dupilumab的上市奠定了基礎(chǔ)。其中一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)[23]納入了1 902例12歲及以上的未控制持續(xù)性哮喘患者,將他們按2∶2∶1∶1的比例隨機(jī)分配至Dupilumab組(負(fù)荷劑量400 mg、維持劑量200 mg,或負(fù)荷劑量600 mg、維持劑量300 mg)和安慰劑組,皮下注射給藥,每2周1次,持續(xù)治療52周。研究表明,Dupilumab組(200 mg)嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作的年化發(fā)生率為0.46,相比于安慰劑組下降47.7%,而在血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300細(xì)胞/μl的患者中,Dupilumab組(200 mg)嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作的年化發(fā)生率為0.37,相比于安慰劑組下降65.7%。肺功能方面,Dupilumab組(200 mg)FEV1增加0.32 L,比安慰劑組的增幅高0.14 L。在Dupilumab組(300 mg)也得到了類似的上述結(jié)果。

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[24]納入了210例12歲及以上的口服糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘患者,這些患者被隨機(jī)分配至Dupilumab組(負(fù)荷劑量600 mg、維持劑量300 mg)和安慰劑組,皮下注射給藥,每2周1次,持續(xù)治療24周,從第4周開始到第20周,根據(jù)患者的耐受情況逐步減少口服糖皮質(zhì)激素的劑量。研究表明,Dupilumab組口服糖皮質(zhì)激素的劑量減少70%,48%的患者將糖皮質(zhì)激素完全減停,而安慰劑組口服糖皮質(zhì)激素的劑量減少42%,25%的患者將糖皮質(zhì)激素完全減停。此外,Dupilumab組嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作率相比于安慰劑組下降59%,FEV1相比于安慰劑組增加0.22 L。

研究表明,Dupilumab常見的不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染、鼻咽炎、支氣管炎、鼻竇炎、頭痛、惡心等。此外,Dupilumab組相比于安慰劑組有更多的患者出現(xiàn)外周血嗜酸粒細(xì)胞增多(4.1%～14%比0.6%～1%)。目前尚無(wú)Dupilumab嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。

基于以上研究,Dupilumab于2018年10月獲得FDA批準(zhǔn)上市,用于12歲及以上、有嗜酸粒細(xì)胞性表型(外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150細(xì)胞/μl)或口服糖皮質(zhì)激素依賴的中至重度哮喘患者的附加治療。FDA的推薦劑量為初始劑量400 mg,維持劑量200 mg,每2周1次;或者初始劑量600 mg,維持劑量300 mg,每2周1次。較高劑量推薦用于口服糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘患者,或者合并中至重度特應(yīng)性皮炎的患者。

4 總結(jié)與展望

Dupilumab作為抗IL-4Rα單克隆抗體,能夠阻斷IL-4、IL-13的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制Th2型炎癥反應(yīng),在哮喘、特應(yīng)性皮炎等過(guò)敏性疾病的治療中有很大的應(yīng)用前景。研究表明,在變應(yīng)性鼻炎合并未控制哮喘的患者中,Dupilumab能夠有效改善患者的癥狀[25]。Dupilumab在特應(yīng)性皮炎患者的治療中已經(jīng)取得了不錯(cuò)的臨床療效[26],有望在重癥哮喘患者輔助治療中發(fā)揮重要作用。但Dupilumab作為新一代單克隆抗體,用于重癥哮喘的治療時(shí)間較短,其療效和安全性還有待進(jìn)一步觀察。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突