荊立華 魏 晶 李健華 吳春霞 劉以林 張改英

山東省聊城市人民醫(yī)院(252000)

卵巢癌屬病死率最高的惡性婦科腫瘤，70%～75%確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后較差[1]。鑒別腫瘤良惡性有助于改善卵巢癌患者生活質(zhì)量，從而提高生存率[2]。腫瘤新生血管形成有可能是惡性腫瘤形成機(jī)制之一，與腫瘤侵襲性、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)；而超聲可清晰觀察到滋養(yǎng)血管的來源、數(shù)量、走向、分布等，與卵巢腫瘤良惡性明顯相關(guān)[3]。阻力指數(shù)(RI)為臨床腫瘤內(nèi)部血管檢測參數(shù)，RI≤0.4為惡性指標(biāo)，是目前用于腫瘤分型的主要手段[4]。血管緊張素-2(Ang-2)影響血管生成從而促進(jìn)腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移過程，且與卵巢腫瘤良性、交界性及惡性存在明顯正相關(guān)[5]；血管生成素樣蛋白4(ANGPTPL4)作為分泌性糖蛋白，在腫瘤組織和細(xì)胞中水平升高，可抑制血管生成和細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤侵襲和遷移過程[6]。本研究檢測卵巢腫瘤中多普勒超聲血流RI以及血清中ANGPTL4、Ang-2水平，研究RI與ANGPTL4、Ang-2關(guān)系，以期為臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集本院2016年10月-2019年10月手術(shù)切除病理確診卵巢腫瘤患者84例為研究對象(病例組)，卵巢腫瘤均經(jīng)病理切片確診。同期健康體檢85例為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合病理切片標(biāo)準(zhǔn)；②首次確診且未經(jīng)過放化療；③資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②患糖尿??；③合并其他婦科疾病；④妊娠期孕婦。本研究經(jīng)患者或其家屬知情并同意，經(jīng)本院倫理協(xié)會(huì)審核通過。

1.2 多普勒超聲血流RI檢測

多普勒超聲診斷儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號DC-N2S)行超聲檢查，觀察子宮及附件情況，觀察卵巢腫瘤的位置、大小、邊界、形態(tài)及分隔、回聲等情況。對腫瘤內(nèi)部及周邊的RI值多次取樣的平均值。

1.3 檢測 ANGPTL4、Ang-2水平

健康體檢者體檢當(dāng)日，患者就診當(dāng)天收集靜脈血，室溫靜置2h，3000r/min離心10min，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測，嚴(yán)格按照人ANGPTL4、Ang-2 ELISA試劑盒(英國abcam公司)說明書檢測血清中ANGPTL4、Ang-2水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本情況

病例組84例，病理學(xué)結(jié)果為良性腫瘤23例、交界性腫瘤28例、惡性腫瘤33例。年齡(53.5±8.9)歲(33～76歲)；對照組85例，年齡(54.1±9.0)歲(31～78歲)，兩組年齡無差異(P>0.05)。

2.2 兩組檢測指標(biāo)比較

病例組RI低于對照組，血清中ANGPTL4、Ang-2水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組各檢測指標(biāo)比較

2.3 病例組RI與疾病程度關(guān)系

RI在良性腫瘤(0.63±0.09)、交界性腫瘤(0.54±0.07)、惡性腫瘤(0.37±0.06)存在差異(F=94.264,P=0.000)。Spearman法分析，卵巢腫瘤患者RI與疾病良惡性呈負(fù)相關(guān)(r=-0.476，P<0.05)。超聲表現(xiàn)見圖1(插頁)。

2.4 病例組血清ANGPTL4、Ang-2與疾病程度關(guān)系

良性腫瘤、交界性腫瘤、惡性腫瘤者血清ANGPTL4、Ang-2水平存在差異(P<0.05)。見表2。Spearman法分析，卵巢腫瘤患者ANGPTL4、Ang-2與疾病良惡性呈正相關(guān)(r=0.398、0.378，P均<0.05)。

2.5 病例組RI與血清ANGPTL4、Ang-2相關(guān)性

Pearson法分析卵巢腫瘤患者RI與ANGPTL4、Ang-2相關(guān)性顯示，RI與ANGPTL4、Ang-2呈負(fù)相關(guān)(r=-0.639、-0.313，P均<0.05)，見圖2；ANGPTL4與Ang-2呈正相關(guān)(r=0.331，P=0.002<0.05)，見圖3。

表2 病例組不同程度腫瘤者血清水平比較

圖2 卵巢腫瘤患者RI與血清中ANGPTL4、Ang-2相關(guān)性

圖3 卵巢腫瘤患者血清中ANGPTL4與Ang-2相關(guān)性

3 討論

卵巢癌生存率僅有25%～30%[7]。卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展，包括細(xì)胞增殖、凋亡，血管生成，腫瘤侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移等過程[8]，新生血管不僅可為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)和氧氣，且有利于腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液、淋巴管道，擴(kuò)散至全身各器官，且目前檢查微血管密度、檢測血管生成因子以及彩色超聲檢查血管及其血流動(dòng)力學(xué)是檢測血管生成在卵巢腫瘤中發(fā)生、發(fā)展的重要依據(jù)，對檢測疾病具有重要意義[9]。

超聲檢查對軟組織的分辨率較高，能夠快速檢查出病變部位；高頻探頭能夠清晰觀察到組織中血流情況，分析病灶及其周圍組織異常血流信號，可幫助病灶定性，用于鑒別腫瘤良惡性質(zhì)[10-11]。在卵巢腫瘤中腫瘤細(xì)胞不斷增殖，造成血管異常新生，腫瘤病灶處血管分布多且雜亂無規(guī)律，易造成靜脈短路；不斷新生的血管易造成較大壓力差，新生血管通透性高、血管壁較薄，流速較高，RI較低[12]；相較惡性腫瘤，良性腫塊及其周圍組織RI較高，血流不豐富，因此低RI可作為鑒別卵巢和子宮良惡性腫瘤的重要標(biāo)志[13]。本研究，與對照組相比，病例組RI水平降低，提示卵巢腫瘤中可能或多或少都會(huì)存在病灶部位新生血管現(xiàn)象，造成RI水平降低，且良性腫瘤、交界性腫瘤、惡性腫瘤RI依次降低，RI與疾病良惡性呈負(fù)相關(guān)。提示RI與卵巢腫瘤良惡性關(guān)系密切，與樊友彬[14]研究結(jié)果類似。臨床可根據(jù)腫瘤新生血管破壞程度用于反映化療效果。

血管為腫瘤生長提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)，Ang-2強(qiáng)化腫瘤血管新生，可影響腫瘤血管生成的數(shù)量和影響腫瘤侵襲、遷移過程[15]；卵巢腫瘤中高表達(dá)，促進(jìn)血管新生[16]。ANGPTL作為分泌蛋白，包括ANGPTL(1-8)，與Ang家族具有一定同源性，其中ANGPTL3在惡性上皮性卵巢腫瘤中低表達(dá)，可誘導(dǎo)血管生成，參與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、浸潤過程[17]，ANGPTL4是一種多功能因子，參與腫瘤生成、血管通透性等過程，在血管生成中受微環(huán)境影響同時(shí)具有促血管生成和抗血管生成雙重作用[18];卵巢腫瘤中上調(diào)ANGPTL4可激活信號通路、增加血管壁通透性從而促進(jìn)卵巢腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[19]。本研究中，與對照組相比，病例組血清ANGPTL4、Ang-2水平升高，提示在卵巢腫瘤中Ang-2、ANGPTL4高表達(dá)共同促進(jìn)了腫瘤疾病的發(fā)展。卵巢腫瘤患者ANGPTL4、Ang-2與疾病良惡性呈正相關(guān)，提示卵巢腫瘤中ANGPTL4發(fā)揮促進(jìn)血管生成作用，促進(jìn)卵巢腫瘤病灶組織處血管過度生長，造成疾病加重，Ang-2強(qiáng)化了這一效果。

本文進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，卵巢腫瘤患者RI與ANGPTL4、Ang-2呈負(fù)相關(guān)，提示RI水平越低，血管增生越嚴(yán)重、血管壁通透性越強(qiáng)，增加疾病進(jìn)程；卵巢腫瘤患者ANGPTL4與Ang-2呈正相關(guān)，而血管結(jié)構(gòu)的重建和血管生成是卵巢腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要腫瘤微環(huán)境機(jī)制，卵巢腫瘤驅(qū)動(dòng)血管通透性變化，增加腹膜積液，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散、血管滲漏和水腫，促進(jìn)血管生成血管生成素Ang-2和ANGPTL4的合成和分泌[20]。ANGPTL4與Ang-2共同作用下加速患者血管生成、驅(qū)動(dòng)血管通透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等過程而加重病情。

綜上所述，卵巢腫瘤患者多普勒超聲血流RI與血清ANGPTL4、Ang-2水平呈負(fù)相關(guān)，且ANGPTL4與Ang-2關(guān)系密切，影響腫瘤良惡性從而影響疾病。本文初步探討了因子水平與RI關(guān)系，且其影響腫瘤發(fā)展，但腫瘤血管生成可能亦受到其他因子影響，尋找新的更直接因子是今后研究重點(diǎn)。