病理性左心室重構(gòu)是機(jī)械因素、神經(jīng)體液因素、基因等共同作用的結(jié)果，最終引起慢性心力衰竭(心衰)癥狀，影響患者遠(yuǎn)期的心功能及預(yù)后[1]。傳統(tǒng)的藥物治療可減緩或逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)的進(jìn)程，但無(wú)法改善機(jī)械因素在左心室重構(gòu)中的作用。

已證實(shí)左室收縮末期容積(LVESV)和左室舒張末期容積(LVEDV)是心衰預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]?；诖?，對(duì)急性心肌梗死(AMI)后左心室重構(gòu)的患者，通過(guò)左室重建術(shù)重建心室?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)，可能改善患者心功能及預(yù)后。

1 外科左室重建術(shù)的臨床療效及意義

1985年，Jatene等[3]先后提出外科心室重建術(shù)(SVR)的概念，強(qiáng)調(diào)通過(guò)手術(shù)重建左心室?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)，使心肌肌束盡可能恢復(fù)至AMI前的方向和位置。1989年Dor等[4-5]采用心內(nèi)補(bǔ)片曠置無(wú)運(yùn)動(dòng)但無(wú)法切除的梗死區(qū)域，并同期行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)。

RESTORE研究入組了1 198例行SVR的室壁瘤患者，其30 d死亡率為5.3%，左室容積顯著縮小，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)改善，5年隨訪生存率為(68.6±2.8)%[6]。然而，SVR具有較高的風(fēng)險(xiǎn)和創(chuàng)傷，其適應(yīng)證及療效存在爭(zhēng)議。STICH研究入選了1 000例前壁AMI患者，比較CABG聯(lián)合SVR與單純CABG的治療效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療雖能降低心室容量，但死亡率、心血管住院率等指標(biāo)與單純CABG組相比無(wú)明顯差異。術(shù)后4個(gè)月時(shí)亞組分析顯示，將左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)降至70 mL/m2以下，聯(lián)合治療組患者的生存率顯著改善，SVR仍具臨床治療價(jià)值[7-8]。SVR一般與CABG等同期手術(shù)，因此，尋找創(chuàng)傷更小、治療效果更佳的左室重建方法成為研究重點(diǎn)[9]。

2 左室重建裝置研發(fā)及臨床應(yīng)用

2.1 微創(chuàng)雜交左室重建術(shù)

Coapsys裝置被設(shè)計(jì)用于左室擴(kuò)大合并功能性二尖瓣反流(FMR)的患者。該裝置由置于心室前壁和后壁二尖瓣乳頭肌附近心外膜的補(bǔ)片和連接線組成，通過(guò)收緊補(bǔ)片之間的連接線拉近乳頭肌與二尖瓣距離，在減小LVEDV的同時(shí)可改善二尖瓣環(huán)幾何結(jié)構(gòu)(見(jiàn)圖1)。RESTOR-MV隨機(jī)對(duì)照研究擬入組250例將行CABG且伴有FMR的患者，隨機(jī)分為CABG或CABG+二尖瓣修復(fù)術(shù)組和CABG+Coapsys植入組，用以判斷該裝置的療效。雖然該研究由于資金不足提前結(jié)束，但是后期分析發(fā)現(xiàn)，即使在對(duì)照組患者FMR程度更輕的情況下，165例接受Coapsys 植入的患者2年隨訪生存率更高(87%對(duì)77%，P=0.038)[10]。改進(jìn)后的iCoapsys可在左室造影指導(dǎo)下，通過(guò)體外穿刺達(dá)到左室重建的效果，已在山羊動(dòng)物試驗(yàn)中取得成功[11]，但后續(xù)未公布臨床試驗(yàn)或設(shè)備研發(fā)計(jì)劃。

2.2 微創(chuàng)左室減容術(shù)

微創(chuàng)心室減容術(shù)是通過(guò)美國(guó)BioVentrix公司的Revivent心肌錨定系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，該裝置由2顆錨定裝置和1根連接線組成。術(shù)中經(jīng)心尖切口穿刺至右心室，將2顆錨定裝置先后置于室間隔右室側(cè)和左室側(cè)壁心外膜側(cè)，然后收緊連接線將左室游離壁與室間隔錨定，隔離無(wú)法切除的前間壁瘢痕和室壁瘤腔，降低心室容積。包括11例患者的首次臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者1年隨訪時(shí)LVESV[(72.6±26.9) mL/m2對(duì)(43.9±22) mL/m2，P<0.000 1]及LVEDV[(102.5±27.3) mL/m2對(duì)(69.5±27.2) mL/m2，P<0.000 2]較基線均顯著下降[12]。

圖1 Coapsys裝置示意圖

經(jīng)改進(jìn)的裝置稱Revivent-TC，由心內(nèi)科介入醫(yī)生和心外科醫(yī)生共同完成裝置植入，首先經(jīng)頸靜脈將抓捕器送入右心室，再通過(guò)胸前小切口穿刺室壁瘤左室游離壁和室間隔至右心室并送入導(dǎo)絲，用右心室的抓捕器進(jìn)行抓捕，建立頸內(nèi)靜脈-上腔靜脈-右心房-三尖瓣-右心室-室間隔-左心室-左室游離壁軌道。沿此軌道送入錨定裝置，繼而收緊分別位于右心室和左室游離壁的上述錨定裝置，完成室壁瘤隔離。多數(shù)患者僅需要2～4個(gè)錨定裝置即可完成左室重建(見(jiàn)圖2)。這一雜交手術(shù)方式與傳統(tǒng)的心外科手術(shù)相比，無(wú)需心臟停跳和體外循環(huán)支持，無(wú)需大切口開(kāi)胸和心室切開(kāi)，顯著減小手術(shù)創(chuàng)傷。

一項(xiàng)納入51例接受Revivent患者和20例接受Revivent-TC患者的研究顯示，術(shù)后30 d內(nèi)死亡率為5.6%，經(jīng)過(guò)1年隨訪，患者LVESVI和LVEDVI分別由基線時(shí)的70.9 mL/m2和102.3 mL/m2下降至49.7 mL/m2和74.2 mL/m2(P均<0.001)，LVEF、6 min步行試驗(yàn)(6MWT)及紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)均顯著改善[13]。Revivent-TC是左室重建治療中的重要里程碑，它完成了從傳統(tǒng)外科向微創(chuàng)介入治療的轉(zhuǎn)化，已獲準(zhǔn)在歐洲上市。一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂研究入選了89例AMI后左室擴(kuò)張的心衰患者，其中86例患者完成Revivent-TC治療；院內(nèi)死亡4例，其中3例為手術(shù)相關(guān)，總體1年生存率為90.6%，術(shù)后1年隨訪，患者LVEF較術(shù)前改善[(29.8±8)%對(duì)(34±9)%，P均<0.005)]，LVESVI、LVEDVI均顯著下降；患者心功能分級(jí)、明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分以及6MWT均顯著改善[14]。該研究的局限性在于未設(shè)置對(duì)照組，為進(jìn)一步驗(yàn)證該裝置的有效性，一項(xiàng)用于比較在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上加用Revivent-TC是否對(duì)治療效果有影響的隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中。

A示沿頸靜脈-上腔靜脈將抓捕器送入右心室，經(jīng)心尖小切口穿刺至右心室送入導(dǎo)絲，右心室內(nèi)抓捕器抓捕導(dǎo)絲，建立右心室-室間隔-左心室-左室游離壁軌道；B示沿建立的軌道將第一個(gè)錨定裝置送至室間隔右心室側(cè)；C示第二個(gè)錨定裝置經(jīng)心尖切口送至左室游離壁心外膜側(cè)，收緊2個(gè)錨定裝置間連接線；D示2～4個(gè)裝置即可完成室壁瘤隔離

圖2 Revivent-TC裝置治療示意圖

2.3 經(jīng)皮左室重建術(shù)

經(jīng)皮左室重建術(shù)采用的左室隔離裝置由鎳鈦金屬骨架、聚四氟乙烯膜以及底座構(gòu)成，形狀類似降落傘。通過(guò)輸送系統(tǒng)將折疊的左室隔離裝置送入左室心尖部，并用球囊擴(kuò)張器擴(kuò)張，使其支撐于心室壁，傘面將心室隔離為功能活動(dòng)區(qū)域與無(wú)功能靜止心腔，消除室壁瘤區(qū)域的逆向運(yùn)動(dòng)，提高心室機(jī)械效率，降低心室容積，減小室壁應(yīng)力(見(jiàn)圖3)。

A示通過(guò)輸送系統(tǒng)將左室隔離裝置送入左心室，借由底座完成裝置定位；B示通過(guò)輸送系統(tǒng)自帶球囊撐開(kāi)左室隔離裝置，支架頂端的倒刺將裝置固定于室壁，完成室壁瘤隔離；C示左室隔離裝置成功隔離室壁瘤

圖3 左室隔離裝置示意圖

Cardiokinetix公司研發(fā)的左室隔離裝置PARACHUT首次人體試驗(yàn)于2005年在美國(guó)和歐洲同時(shí)開(kāi)展。該研究共入選39例室壁瘤患者，隨訪1年的結(jié)果顯示患者LVEDVI及LVESVI較基線顯著下降，隨訪3年時(shí)患者LVEDVI較基線顯著下降，但LVESVI與基線無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且患者LVEF較基線有所下降[15-16]。

PARACHUTE CHINA研究于2014年9月在我國(guó)開(kāi)展。該研究共招募31例室壁瘤患者，其中30例患者成功植入裝置，1例術(shù)后1個(gè)月時(shí)因出血性卒中死亡，死亡原因與抗凝治療相關(guān)。3個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，患者LVESVI[(77.5±20.0)mL/m2對(duì)(53.1±17.0)mL/m2，P<0.001]和LVEDVI(110.8±26.1)mL/m2對(duì)(82.1±21.3)mL/m2，P<0.001]顯著下降，LVEF及NYHA心功能分級(jí)均有所改善[17]。左室隔離裝置植入圍術(shù)期抗凝方案目前尚未統(tǒng)一，一般采用術(shù)后1年口服阿司匹林100 mg/d和華法林(維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.0～3.0)，PARACHUTE首次人體試驗(yàn)3年的缺血性和出血性卒中事件發(fā)生率為15.9%(2例缺血性卒中、2例出血性卒中)，PARACHUTE CHINA隨訪3個(gè)月有1例出血性卒中，無(wú)缺血性卒中。

在歐洲開(kāi)展的PARACHUTE Ⅲ研究為一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照研究，共納入100例患者，12個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，患者LVESVI[(84.0±24.2)mL/m2對(duì)(70.5±24.5)mL/m2，P<0.0001]和LVEDVI(117.3±26.3)mL/m2對(duì)(99.1±27.3)mL/m2，P<0.000 1]均顯著下降，心源性死亡率為8.4%，心衰再住院率為24.1%。需要注意的是，即使術(shù)后服用低劑量阿司匹林聯(lián)合華法林治療不少于12個(gè)月，仍有3.3%的患者經(jīng)超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)器械表面血栓形成[18]。

PARACHUTE Ⅳ級(jí)為首個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，計(jì)劃納入478例NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、LVEF 15%～35%、左室活動(dòng)異常的患者，隨機(jī)分為藥物治療組及左室隔離裝置植入組，主要終點(diǎn)為死亡或心功能惡化導(dǎo)致的住院。遺憾的是該研究在入組了331例患者后，因圍手術(shù)期血栓事件及公司運(yùn)營(yíng)原因于2017年6月終止，同期在歐洲開(kāi)展的PARACHUTE Ⅴ上市后研究也已終止，不知相關(guān)研究將來(lái)能否繼續(xù)。

一項(xiàng)PARACHUTE植入后CT影像研究發(fā)現(xiàn)，舒張?jiān)缙谘魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍觊g隔組織速度比值顯著降低，而這一改變與患者臨床表現(xiàn)改善相關(guān)[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PARACHUTE通過(guò)縮短乳頭肌間距離，改善了二尖瓣幾何形態(tài)[20]。一項(xiàng)病理學(xué)研究觀察了3例因接受心臟移植而取出PARACHUTE以及4例與器械植入無(wú)關(guān)的死亡患者的PARACHUTE裝置，發(fā)現(xiàn)裝置膜的兩面均有生長(zhǎng)良好的心內(nèi)膜組織，但植入時(shí)間超過(guò)2年的裝置表面心內(nèi)膜出現(xiàn)鈣化，這種鈣化理論上可能導(dǎo)致遠(yuǎn)期的器械衰敗或裝置膜的破裂[21]。

我國(guó)經(jīng)皮左室重建術(shù)尚處于起步階段，由心瑞醫(yī)療科技有限公司研發(fā)的Heartech左室隔離裝置于2016年在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院完成首例植入。該裝置首次人體研究共入選16例患者，其中15例成功植入，1例由于左室結(jié)構(gòu)原因未能植入。30 d隨訪結(jié)果顯示，患者LVESVI[(72.47±22.77)mL/m2對(duì)(50.13±13.36)mL/m2,P<0.001)]及LVEDVI[(106.27±28.01)mL/m2對(duì)(83.20±16.87)mL/m2,P=0.001]均顯著下降，此外LVEF、6MWT、歐洲五維健康量表評(píng)分均較基線改善[22]。Heartech左室隔離裝置Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展。

2.4 生物材料注射

上述器械主要針對(duì)AMI后已經(jīng)發(fā)生心室?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)變化的患者，而生物材料注射主要用于發(fā)生左心室重構(gòu)的早期。研究者將羥磷灰石微球注射入31只AMI綿羊模型的心肌中，結(jié)果顯示，該方法能抑制AMI后的左心室擴(kuò)張，改善LVEF。注射羥磷灰石微球的AMI綿羊模型中心肌膠原含量較未干預(yù)的AMI綿羊模型更少，纖維化程度更低[23]。該材料尚未被用于人體。

心肌基質(zhì)水凝膠由豬的心肌組織通過(guò)脫細(xì)胞加工而成。在大鼠和豬的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，注射基質(zhì)水凝膠可增加梗死區(qū)的存活心肌細(xì)胞、維持心臟功能[23-24]。目前Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在招募AMI后患者，以研究基質(zhì)水凝膠的安全性。新材料如人羊膜基質(zhì)水凝膠也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可改善AMI后左室功能及梗死面積[25]。

通過(guò)冠狀動(dòng)脈注射生物材料被證實(shí)同樣可行。一項(xiàng)研究納入27例AMI患者，在AMI發(fā)生7 d后，通過(guò)冠狀動(dòng)脈注射2 mL 1%海藻酸鈉+0.3%葡萄糖酸鈣，患者耐受良好。該研究基于假設(shè)：生物材料注射后可滲透梗死組織，形成生物可吸收心臟基質(zhì)[26]。PRESERVATION Ⅰ研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入303例AMI后2～5 d患者，并以2∶1分為研究組和對(duì)照組，研究組經(jīng)梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈注射生物可吸收心臟基質(zhì)，對(duì)照組使用生理鹽水作為安慰劑。該研究最終雖然未能證明兩組患者在6個(gè)月隨訪時(shí)LVEDVI或不良事件發(fā)生率有顯著差異，但改變注射劑量或注射時(shí)機(jī)能否產(chǎn)生更佳效果，值得進(jìn)一步研究[27]。

LoneStar Heart公司研制的Algisyl-LVR是一種含海藻酸鈉和海藻酸鈣的凝膠混合液，手術(shù)時(shí)將兩者混勻，按1 cm針距環(huán)左心室注入心肌內(nèi)。左心室厚度增加可使室壁應(yīng)力下降，左心室容積降低，從而延緩心衰進(jìn)程。AUGMENT-HF研究是一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)海藻凝膠酸鹽左室重建術(shù)的有效性與安全性。研究共納入78例心衰患者，45例研究組中有40例成功注射Algisyl-LVR，對(duì)照組僅接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，研究組術(shù)后30 d有3例死亡(8.57%),術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示患者心肌峰值攝氧量、6MWT及NYHA心功能分級(jí)均較對(duì)照組明顯改善。1年隨訪結(jié)果顯示研究組上述指標(biāo)繼續(xù)改善，但研究組死亡率高于對(duì)照組(22.5%對(duì)10.5%)。AUGMENT-HF研究未設(shè)盲、樣本量較小，因此需要更大規(guī)模的雙盲試驗(yàn)提供證據(jù)[28]。

3 展望

外科左室重建術(shù)和經(jīng)皮左室重建術(shù)均改善了患者的生活質(zhì)量和心臟功能狀態(tài)，但尚無(wú)明確證據(jù)表明能使患者遠(yuǎn)期生存獲益。外科左室重建術(shù)的臨床研究設(shè)計(jì)對(duì)象局限于計(jì)劃行CABG、二尖瓣置換術(shù)等手術(shù)治療的患者。而創(chuàng)傷小、操作便捷的經(jīng)皮左室重建術(shù)的出現(xiàn)使相關(guān)臨床研究的設(shè)計(jì)突破了這一局限，后期開(kāi)展的更大規(guī)模的研究將論證此類器械的安全性和有效性。相較于依賴雜交手術(shù)的錨定系統(tǒng)，左室隔離裝置的優(yōu)勢(shì)在于可完全經(jīng)導(dǎo)管完成放置。對(duì)于圍繞器械相關(guān)的諸如手術(shù)適應(yīng)征、術(shù)前影像分析、介入時(shí)機(jī)、器械植入后抗凝方案等問(wèn)題亟需相關(guān)臨床研究來(lái)解答。