靳佳敏,馬翠紅,范昆鵬，張俊蓮,朱海暴

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.承德市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

靜脈溶栓治療腦梗死是目前臨床治療中最重要、最常見的恢復(fù)血流措施[1]。2018年發(fā)布的缺血性腦卒中治療指南強(qiáng)調(diào)，對于發(fā)病4.5小時以內(nèi)的腦梗死患者，阿替普酶靜脈溶栓治療被循證醫(yī)學(xué)列為I級推薦，A類證據(jù)[2]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)及血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)作為新興的炎性標(biāo)記物，在目前動脈粥樣硬化等疾病的活動和預(yù)后中具備評價優(yōu)勢[3]。本研究旨在評估血漿NLR、PLR及其聯(lián)合指標(biāo)對腦梗死溶栓患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2018年8月至2019年8月在河北省承德市中心醫(yī)院進(jìn)行腦梗死溶栓治療的患者128例，其中，男85例(66.4%)，女43例(33.6%)，平均年齡63.72歲。在患者溶栓后90天時對研究對象隨訪，并按照改良Rankin量表(modified rankin scale,mRS)進(jìn)行評分。定義mRS值0～2分為預(yù)后良好組，3～6分為預(yù)后不良組。

1.2納入、排除及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者入院后經(jīng)評估，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)及溶栓推薦意見，溶栓前急性腦梗死診斷經(jīng)頭顱CT證實(shí)；②首次發(fā)病或既往有卒中病史但未遺留神經(jīng)功能缺損。③患者發(fā)病4.5小時內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者發(fā)病前1周內(nèi)有明確感染病史；②合并有惡性腫瘤、血液疾病或慢性炎癥(關(guān)節(jié)炎、血管炎、膽囊炎)，風(fēng)濕病、多發(fā)性硬化等免疫性疾病的患者；③肝功能不全(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥40 U/L)或腎功能不全(血肌酐≥177 μmol/L)的患者；④正服用糖皮質(zhì)激素或近15天內(nèi)有服用者；⑤近3周有外傷史患者；⑥隨訪期間合并有心力衰竭或其他嚴(yán)重疾病影響mRS評分者；⑦檢驗(yàn)項(xiàng)目不全或病歷資料不完整的患者。

1.2.3診斷標(biāo)準(zhǔn) ①高血壓：未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；或既往有高血壓病史者入院時正在服藥[4]。②糖尿?。旱湫吞悄虿“Y狀加上隨機(jī)血糖監(jiān)測≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)2小時后血糖監(jiān)測≥11.1 mmol/L；或既往有糖尿病病史，目前正在應(yīng)用胰島素或降糖藥物治療[5]。③冠心?。夯颊叽嬖谙嚓P(guān)癥狀，并依據(jù)世界衛(wèi)生組織冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷或依據(jù)患者既往病史診斷[6]。④心房顫動：據(jù)心房顫動病史或住院期間心電圖檢查發(fā)現(xiàn)的心房顫動證據(jù)診斷。⑤吸煙：平均每日吸煙≥3支，持續(xù)≥1年，或戒煙時間<6個月[7]。⑥飲酒：平均每月飲酒≥1次，每次飲酒量為50度白酒25 g(不同度數(shù)白酒以此純酒精折合計(jì)算)，或果酒≥100 g，啤酒≥350 g[8]。

1.3觀察指標(biāo) 應(yīng)用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的病例報(bào)告表，收集入組病例的臨床資料,包括患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、心房顫動史，發(fā)病至溶栓時間；入院24小時內(nèi)，采集患者血液標(biāo)本，行血常規(guī)、血尿酸、血脂[總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]與血同型半胱氨酸(Hcy)檢測。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 與預(yù)后不良組比較，預(yù)后良好組年齡小、三酰甘油、尿酸水平高，其余臨床指標(biāo)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組溶栓后血常規(guī)、NLR及PLR比較 與預(yù)后不良組比較，預(yù)后良好組白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞絕對值(NE)、中性粒細(xì)胞百分比(NE%)、NLR及PLR降低；淋巴細(xì)胞絕對值(LY)、淋巴細(xì)胞百分比(LY%)增高。見表2。

2.3Logistic回歸分析 以患者預(yù)后情況為應(yīng)變量，以WBC、NE、NE%、LY、LY%、NLR和PLR為自變量，校正患者年齡、三酰甘油、尿酸水平后進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：WBC、NE、NE%、NLR和PLR均為預(yù)后不良危險(xiǎn)因素，LY、LY%為預(yù)后保護(hù)性因素。見表3。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組溶栓后血常規(guī)、NLR及PLR比較

注：單核細(xì)胞絕對值(MO)，單核細(xì)胞百分比(MO%)，血小板計(jì)數(shù)(PLT)，平均血小板體積(MPV)，血小板壓積(PCT)，血小板分布寬度(PDW)

表3 影響腦梗死靜脈溶栓患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

2.4NLR與PLR判斷腦梗死溶栓預(yù)后的診斷效能 NLR判斷腦梗死溶栓預(yù)后的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)=0.772，當(dāng)最佳臨界值為3.755時，敏感度為69.8%，特異度為74.7%。PLR判斷腦梗死溶栓預(yù)后AUC=0.746，當(dāng)最佳臨界值為145.055時，敏感度為64.2%，特異度為78.7%。NLR與PLR聯(lián)合檢測腦梗死溶栓預(yù)后的AUC=0.781，臨界值為1.337時，敏感度為69.8%，特異度為76.5%。見圖1、表4。

圖1 與腦梗死后溶栓預(yù)后不良相關(guān)的指標(biāo)及其聯(lián)合指標(biāo)的ROC曲線

表4 與腦梗死后溶栓預(yù)后不良相關(guān)指標(biāo)及其聯(lián)合指標(biāo)的診斷效能

3 討 論

NE與PLT在腦血管血栓形成、急性腦梗死事件中起到了至關(guān)重要的作用。NE在腦梗死發(fā)生數(shù)小時內(nèi)，在梗死組織釋放的細(xì)胞因子作用下，聚集到腦組織缺血部位，通過釋放蛋白酶、氧自由基和其他炎性介質(zhì)來進(jìn)一步損害腦組織，加重患者腦梗死的病情[9]。此外，NE聯(lián)合其他血液成分，能夠形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)，參與動脈粥樣硬化形成、斑塊破裂與血栓形成過程。它同時影響到了阿替普酶的溶栓效果：NETs不被阿替普酶降解，且具有抵抗阿替普酶對血栓誘導(dǎo)溶解的作用。這可能與當(dāng)前臨床應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療腦血管再通率仍不高，腦血管再通患者存在血管再閉塞的情況相關(guān)[10]。

PLT在腦血管破損后迅速黏附在血管損傷部位，形成白色血栓，并可增強(qiáng)凝血酶的作用，促進(jìn)凝血[11]。同時，PLT在刺激作用下可活化并釋放炎癥因子，并促進(jìn)PLT聚集，進(jìn)一步導(dǎo)致血栓的形成和心腦血管的梗死[12]。阿替普酶靜脈溶栓時，纖溶酶不但降解纖維蛋白和纖維蛋白原，也直接或間接地激活PLT，導(dǎo)致血漿和溶栓局部呈高凝狀態(tài)，這種狀態(tài)在腦血管溶栓后期更為明顯[13]。同時，活化的PLT可產(chǎn)生內(nèi)源性的纖溶酶原激活劑抑制劑1，與靜脈輸入的阿替普酶產(chǎn)生抵抗，降低溶栓效果。除此之外，已發(fā)生溶解的血栓暴露出PLT表面，為再形成血栓提供了基礎(chǔ)，是血栓擴(kuò)大和再形成的根源[14]。近期有研究表明，在阿替普酶靜脈溶栓前后積極行抗PLT治療，對溶栓預(yù)后有一定積極效果[15-16]。

LY則對腦梗死后的炎癥反應(yīng)具有負(fù)向調(diào)控的作用，在炎癥后期起到主導(dǎo)作用，以減輕及消退炎癥反應(yīng)。LY包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞。T細(xì)胞可分化為輔助T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞。輔助性T細(xì)胞又可分為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞，二者的平衡對維持機(jī)體的免疫狀態(tài)有重要作用。過度的免疫炎性反應(yīng)中，常見到T細(xì)胞趨向Th2極化和Th1抑制，并且這種極化程度與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。大腦損傷可導(dǎo)致自主神經(jīng)出現(xiàn)下調(diào)反應(yīng)，從而增強(qiáng)腦部炎癥和全身免疫抑制反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致LY凋亡增加，Thl細(xì)胞出現(xiàn)抑制，Thl/Th2細(xì)胞比率發(fā)生改變，使炎癥反應(yīng)不能及時減輕[17]；NK細(xì)胞具有靶向殺傷的作用，可獨(dú)立發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)而不依賴于抗原刺激，通常被認(rèn)為是機(jī)體細(xì)胞免疫的組成部分；B細(xì)胞生成抗體發(fā)揮體液免疫效應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。在急性腦梗死患者中，預(yù)后良好患者血清中的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞水平均明顯高于預(yù)后不良患者[18]。

NLR與PLR是基于NE、PLT、LY計(jì)數(shù)所得的炎癥相關(guān)指標(biāo)。其中，NE、PLT數(shù)量與炎癥嚴(yán)重程度正相關(guān)；LY計(jì)數(shù)與炎癥程度負(fù)相關(guān)。兩者各自的比值，較單項(xiàng)數(shù)值更能反應(yīng)患者炎癥反應(yīng)程度。這兩種指標(biāo)正逐步應(yīng)用于各項(xiàng)疾病研究中。在急性腦梗死后72小時內(nèi)，患者外周血白細(xì)胞、NE計(jì)數(shù)升高，LY計(jì)數(shù)減低，并且其變化程度與病情輕重、疾病預(yù)后存在相關(guān)性[19]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，患者NE、PLT、LY的二次計(jì)算指標(biāo)對腦梗死預(yù)后具有一定預(yù)測價值[20-23]。目前也有國內(nèi)研究報(bào)道，NLR與PLR對急性腦梗死患者預(yù)后不良具有預(yù)示作用[24-25]。

腦梗死患者中，接受阿替普酶靜脈溶栓治療者較其他腦梗死患者更具時限性，其溶栓后的血液標(biāo)本也更具有研究價值，且阿替普酶靜脈溶栓治療本身會對血液成分造成影響。比如，溶栓治療后會出現(xiàn)一個外周血白細(xì)胞、NE驟升的過程，較未溶栓組峰值提前出現(xiàn)[26]，因?yàn)檠▋?nèi)含有大量PLT等血液成分，溶栓過程中可能使PLT等血液成分脫落分散，并通過已破壞的血腦屏障進(jìn)入外周血，使得溶栓患者的外周血較一般腦梗死患者更具有特異性[27]。除與NE、PLT特殊相關(guān)性外，研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶還能有效降低包括白細(xì)胞介素6及腫瘤壞死因子ɑ在內(nèi)的血清炎性因子水平[28]。而這些炎癥因子的升高與下調(diào)，又與血常規(guī)中的NE、PLT、LY密切相關(guān)[29-32]。

本研究對阿替普酶靜脈溶栓腦梗死患者的相關(guān)信息進(jìn)行匯總、統(tǒng)計(jì)，得出了與之前學(xué)術(shù)研究相似的結(jié)論。阿替普酶靜脈溶栓后血漿中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NE絕對值、NE百分比為腦梗死溶栓預(yù)后的危險(xiǎn)因素。PLT在預(yù)后不良組和預(yù)后良好組之間的差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與統(tǒng)計(jì)樣本量較小相關(guān)。而LY絕對值和百分比為腦梗死溶栓預(yù)后的保護(hù)因素。NLR、PLR及其聯(lián)合指標(biāo)對腦梗死患者預(yù)后不佳具有良好的預(yù)測價值：經(jīng)過ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)NLR、PLR升高均為腦梗死溶栓不佳預(yù)后的良好指標(biāo)，其敏感度、特異度均在0.7左右。其中，NLR敏感度較高，PLR特異度較高。而將兩個指標(biāo)聯(lián)合后可得到較其他血液學(xué)指標(biāo)更加良好的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。

但本研究存在一定缺陷。本研究樣本量較小、且為單中心研究，未能動態(tài)監(jiān)NLR、PLR的水平，尚未進(jìn)行長期縱向隨訪。因此，NLR、PLR對腦梗死溶栓患者預(yù)后的預(yù)測價值還需大規(guī)模、多中心及動態(tài)研究來進(jìn)一步證實(shí)。